Science：从基因表达层面解析为何“男女有别”

已有的研究显示，许多复杂的人类表型，包括疾病，都表现出性别差异的特征。这些性别差异被不同程度地归因于荷尔蒙、性染色体、基因型×性别效应、行为差异和环境暴露的差异。然而，至今为止，它们的机制和基本生物学原理在很大程度上仍然是未知的。

基因型-组织表达(GTEx)项目提供了一个机会，让我们可以通过研究许多以前未曾以这种方式表征的组织，来探索人类转录组中性别差异的普遍性和遗传机制。

最近，研究人员在Science杂志发文。为了表征人类转录组及其调控的性别差异，并发现性别和遗传学如何相互影响复杂的性状和疾病，研究人员在GTEx项目（v8数据发布）调查的44个人类组织来源中生成了基因表达及其遗传调控的性别差异目录，并分析了16245个RNA测序样本和838个成年个体的基因型。

在此基础上，研究人员报告了基因表达水平、组织细胞类型组成和顺式表达定量性状位点（cis-eQTLs）的性别差异。为了评估它们的影响，研究人员将这些结果与87个GWAS的基因功能、转录因子结合注释和全基因组关联研究(GWAS)汇总统计相结合。

结果显示，性别对基因表达的影响是无处不在的 (在所有组织中，研究人员鉴定了13 294个有性别差异的基因)。然而，这些影响很小，而且主要是组织特异性的。

具有性别差异表达的基因主要不是由组织特异性基因表达驱动的，而是参与了一系列多样化的生物功能，如药物和激素反应、胚胎发育和组织形态发生、受精、性生殖和精子发生、脂肪代谢、癌症和免疫反应等。

而X连接基因在女性中表达较高，提示了逃避X染色体失活的候选基因，常染色体基因的性别偏向性表达提示了与激素相关的转录因子调控和额外转录因子的作用，以及表观遗传学标记的性别差异性分布，特别是组蛋白H3 Lys27三甲基化（H3K27me3）。

基因表达的遗传调控的性别差异要少得多（在所有组织中鉴定出了369个性别偏向的eQTL），并且具有高度的组织特异性。研究人员发现了58个由单一性别的基因表达遗传调控驱动的基因-性状关联。这些包括性别差异的细胞类型丰度介导基因型-表型关联的位点，以及性别可能在关联的潜在分子机制中发挥更直接作用的位点。例如，研究人员在肝脏中发现了一个女性特异性的六激酶HKDC1的eQTL，它影响怀孕女性的葡萄糖代谢，随后反映在后代的出生体重上。

因此，通过将GTEx数据的性别意识分析与基因功能和转录因子结合注释相联合，研究人员描述了导致人类转录组和eQTLs性别差异的组织特异性和组织共享的驱动因素和机制。

研究人员发现了多个性别差异的基因表达效应，这些效应与复杂的性状遗传关联共轭，从而促进了GWAS信号的机理解释。

由于许多表型的致病组织是未知的，因此对多样化的GTEx组织收集的分析可以作为调查性别偏倚性状基础的强大资源。这项工作对人类转录组的性别差异及其遗传调控进行了广泛的表征。

原始出处：

Meritxell Oliva et al. The impact of sex on gene expression across human tissues. Science (2020). DOI: 10.1126/science.aba3066