Br J Dermatol ：对多种生物疗法耐药的银屑病患者：难治人群的特征和定义

     在过去十与年里针对中到重度银屑病的生物疗法的大量涌现，随着治疗病例的增加，在最初的治疗失败或继发于获得性耐药性之后，多年来经历生物药物治疗的患者数量也在增加。这些患者被定义为“多失败患者”但对这一定义还没有达成共识，因为这个术语总是被归因于服用两种或四种以上生物制剂而没有明显获益的的患者。到目前为止，已有10种生物制剂可用于治疗寻常型银屑病，它们通过抑制不同的白介素(即IL17、IL23、IL12和TNF-α)发挥作用，总共有4代生物制剂。根据这些考虑，在没有明确的指南定义的情况下，我们认为至少四种生物制剂不合格的患者应该属于多失败患者的类别。鉴于文献中报道的关于这一人群的证据有限，我们报告都灵大学皮肤科诊所的经验。在2020年11月至2021年11月期间治疗的783名患者中，我们确定了10名多失败患者。

    多发性银屑病患者与普通银屑病患者在性别(50%vs 35.2%女性p=0.33)、银屑病发病年龄(34%vs 34.3 p=0.96)、关节病理性银屑病(40%vs 29.3 p=0.46)、体重指数(29vs27 p=0.27)、心血管疾病(70%vs44%p=0.12)、糖尿病(20%vs 12.7%p=0.37)和初发PASI方面没有显著差异。分析时年龄有显著差异，前者为52.25年(DS15.2)岁，后者为63.3DS4岁(P=0.022)。这种差异可能与这样一个事实有关，即考虑到相似的发病年龄，随着时间的推移，老年患者更有可能经历更多的治疗选择。三名患者难以治疗变种银屑病(一名红皮病患者，一名脓疱病患者和一名反向患者)。所有10名患者都没有通过至少四种生物制剂的测试，目前正在服用另外一种单克隆抗体。4种药物失败8例，5种失败1例，6种失败1例。抗肿瘤坏死因子-α类药物是最常见的失败生物制剂(10例失败，7例依那西普失败，7例英夫利昔单抗失败，2例certolizumab-pegol失败)。Ustekinumab失效2例，efalizumab失效1例，ixekizumab失效7例，secukinumab失效3例，brodalab失效3例。在以往的非生物系统治疗中，7例患者服用了甲氨蝶呤，9例服用了环孢素A，5例服用了阿维A。目前，6名患者正在服用risankizumab，2名Brodalab，1名Guselkumab和1名seckinumab。最后一次生物治疗基线的平均PASI为10.2，16周时PASI降至3；3名服用risankizumab的患者PASI90和PASI100分别达到PASI90和PASI100。在接下来的几周里，反应保持不变：在28、40和52周，平均PASI分别为2.8、4和3。在治疗过程中没有出现安全问题。

   至于失败原因和随后的治疗切换的可能预测因素，文献中的研究确定吸烟、体重指数和女性性别是原因。在我们的人群中，没有发现有统计学意义的人口统计学和疾病特征，但低样本量限制了我们观察的价值。总体而言，虽然现有的治疗性医疗设备允许大量的治疗尝试，但多个失败的患者对临床医生来说是一个越来越大的挑战。根据我们的经验，现代IL-23抑制剂的引入已被证明是一种有效的治疗选择。由于这类患者的预测因素很难定义，而且文献数据相互矛盾，因此，无论是在预测因素方面，还是在确定合适的治疗策略方面，都肯定需要概念验证研究来更好地定义这一群体。未来的指南还应该指导相同和不同类别的生物药物之间治疗切换的参数。

文献来源：Mastorino L,  Roccuzzo G,  Dapavo P,Patients with psoriasis resistant to multiple biologic therapies: characteristics and definition of a difficult-to-treat population.Br J Dermatol 2022 Feb 10;