Cell头条：癌症抗体免疫治疗新进展综述

       最新一期（3月16日）《Cell》杂志聚焦人类疾病，以“Human Disease”为题介绍了多个方面的综述和研究进展，其中涉及多个癌症研究方面，比如肿瘤细胞代谢状态的新发现，以及新型癌症抗体免疫疗法的相关综述。（下载全文）


癌症免疫疗法机制
       癌症免疫疗法又称为生物疗法，主要是利用某些免疫机制对抗癌症疾病，这种治疗方法大约可以分为三个方面，其一是单克隆抗体，第二是癌症疫苗及其它主动免疫治疗，最后是非专一性免疫治疗和其它佐剂。
       其中抗体，一度曾被称为是癌症治疗的“神奇子弹”，多年前就已经有临床数据显示单抗药物对于肿瘤治疗效果显著。来自乔治城大学医学院的Louis M. Weiner博士就是这一领域中的著名科学家，曾获得过相关的不少重要成果。此次Cell杂志也特别邀请他，撰写了题为“Antibody-Based Immunotherapy of Cancer”的综述性文章，概括了近期癌症抗体免疫治疗的新进展。
       新型抗体免疫疗法
       单克隆抗体是目前癌症免疫治疗中最广泛应用的方法，主要采用大量合成的人造抗体来引发免疫应答，由于并非是自身所产生的抗体，因此从狭义上被认为是被动免疫的一种，目前在乳腺癌和结肠癌治疗方面，利用这种方法研制的新型抗肿瘤药物已经发挥出了越来越重要的作用。
       而且随着基础机理和技术的发展，针对这些单克隆抗体药物也进行了一些改进，这些改进将有助于抗体药物更好的结合到细胞上，并直接刺激机体作出免疫应答，产生类似疫苗的作用。还有一些研究设计改进药物，提升其杀伤力，比如传递化疗，毒素，以及其化学物质。
       “我们正步入一个新时代——抗体不再仅仅是有效治疗方法的补充成分，而是肿瘤患者治疗方案的核心部分”，Weiner博士说，“抗体癌症治疗取得的进步不是一个微不足道的小胜利，而是一项跨时代的进步。”
       ipilimumab药物
       新型癌症抗体免疫疗法的一个范例就是ipilimumab，这是一种去年批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤药物，商品名称为Yervoy。晚期黑色素瘤具有毁灭性，治疗药物极少，而且无一能有效延长患者寿命。Yervoy是FDA批准的第一种确实能延长患者寿命的治疗晚期黑色素瘤药物。
       这种单克隆抗体能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。其给药方式是静脉注射。
       Weiner博士说，“这种药物能阻挡针对黑色素瘤的免疫应答关闭，帮助机体建立长期针对癌症的保护作用”，“黑色素瘤病患使用这一药物后，大约十分之一能进入长期缓解期，甚至可能被治愈。”
       具体来说，在进行这一药物的研究验证过程中，多国研究人员选用了676名黑色素瘤患者参加，所有的受试对象都对常用治疗药物无反应，并且癌细胞已经扩散或者无法通过手术予以切除。受试患者被随机分成三组：第一组服用Yervoy加一种叫做gp100的试验性癌症疫苗；第二组单独服用Yervoy；第三组单独服用gp100。
       结果显示同时服用Yervoy和gp100的患者及单独服用Yervoy的患者平均可生存大约10个月，而且单独服用gp100的串者平均生存期限只有6.5个月。
       更多单克隆抗体药物
       抗原与细胞表面受体结合，引发免疫系统生成对应的抗体，从而靶向和杀死细胞，因此靶向癌细胞中某个受体的抗体药物，能靶向杀死癌细胞，同时激活免疫应答。癌症免疫疗法采用的单克隆抗体（mAb）是一种人造抗体，通过设计可以结合到某个特异性癌症抗原上，目前癌症领域已经有11种单克隆抗体得到了批准，大部分都是过去十年间获批的。使用最广泛的就是用于治疗HER2阳性乳腺癌的trastuzumab (Herceptin)，以及用于治疗某些特殊淋巴瘤和白血病的rituximab (Rituxan)。
       其中trastuzumab (Herceptin)是第一个也是唯一一个被批准用于治疗转移性乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体，被广泛应用于各期HER2阳性乳腺癌的治疗。这种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体能选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。而rituximab (Rituxan)则是针对非何杰金氏淋巴瘤的抗体药物，淋巴瘤大体上可分为何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤在所有癌症的发病率及死亡率中，高居第五位，而且在过去二十年，它的盛行率不断地增加。Rituxan是美国第一个被允许用来治疗癌症的单株抗体，它可以强化病人的免疫机能，来锁定及摧毁癌细胞。
       新型抗体技术
       目前已经采用了越来越先进的抗体工程技术，研制更有效的治疗方法，Weiner博士说。比如有研究组就发现了一种称为双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs），这种抗体能结合两个不同的肿瘤抗原，或者一个肿瘤抗原和肿瘤微环境中的另外一个靶标上，譬如免疫系统杀伤细胞。这种具有双特异性的抗体杂合子在功能上是单价的，化学结构上是双价的，优于传统的单克隆抗体。
       另外还有一种单克隆抗体，能携带一种对癌细胞有毒的载体，比如放射性核素，其它药物，毒素，或者酶。还有研究人员还提高了抗体的容量，使之能被细胞吸收，从而结合在细胞内的抗原上，而不仅仅是细胞表面的抗原。
       “癌症抗体研究领域日渐成熟，目前已经有针对几乎各种固体肿瘤的新型癌症抗体药物在研制，肿瘤学家，研究人员和制药公司对此十分乐见”，Weiner博士说，“对于我来说，这就像是看着一个孩子在长大，成长良好——非常好，而且还处于青年期。”
       癌症免疫疗法市场
       随着这种免疫治疗方法的发展，其相关市场也蓬勃发展，据市场化研究报告数据表明，全球癌症免疫疗法（Immunotherapy for Cancer）市场于2006年达196亿美元，2007年年底将达237亿。BCC Research预计在2012年这一市场将超过372亿元。
       单克隆癌症治疗占有其中最大的份额，数据显示，2006年单克隆癌症治疗市场总值超过104亿美元，在未来的2012年（年增长率6.2%）也将达到超过161亿。癌症疫苗具有最大的增长潜力，其将在2012年达到超过54亿美元的总值（年增长率35.2%）。
       其中Gleevec，Herceptin，Rituxan是治疗癌症的主要单克隆抗体——它们占据了2006年数亿美元的药品市场，并预计在未来将继续保持此总值。
       自1998年全球第一个治疗癌症用的单克隆抗体医药产品面市以来，癌症抗体免疫疗法此类产品受到广泛关注，需求量有增无减。随着各种新的治疗技术和疗法不断推陈出新，相信这一市场也将迎来更大的发展。