【柳叶刀血液学】低剂量来那度胺治疗非输血依赖低危del(5q) MDS的3期研究

SintraREV研究

伴染色体5q缺失(del[5q])的骨髓增生异常综合征（MDS）患者多存在巨红细胞性贫血，对红细胞生成刺激剂（ESA）的治疗反应差且持续时间短。来那度胺是输血依赖伴del[5q] MDS患者的标准治疗方案，或许对于非输血依赖的del(5q) MDS患者也有获益。

因此学者开展了3期随机SintraREV研究，旨在评估低剂量来那度胺2年早期干预是否可以延缓非输血依赖的贫血del(5q) MDS患者的输血依赖。研究结果近日发表于《The Lancet Haematology》。

研究结果

SintraREV研究为随机、双盲、三期研究，在西班牙、法国和德国的22家中心开展，纳入年龄≥18岁、低危或中危-1 del(5q) MDS伴非输血依赖性贫血(根据IPSS)，未使用ESA治疗，ECOG体能状态≤2。患者2:1随机进入来那度胺组或对照组，分别接受来那度胺每天5mg（28天/周期）或安慰剂，为期2年。主要终点为基于盲法独立中心评价的至输血依赖时间。

共61例患者随机分配进入来那度胺组(n=40；2例未接受治疗)或对照组(n=21)。中位年龄为72.2岁，女性50例(82%)，男性11例(18%)。中位治疗66周，来那度胺组和对照组分别为95.9和42.7周(p=0.39)，分别有48%和33%的患者完成治疗。

中位随访时间为60.6个月。主要终点方面，来那度胺组未达到至输血依赖的中位时间，而安慰剂组为11.6个月 (p=0.0027)。来那度胺组和安慰剂组分别有25%和65%的患者发生输血依赖，来那度胺可显著降低输血依赖风险69.8%(风险比0.302，p=0.0046)。

血液学反应方面，在61例患者中，只有来那度胺治疗的患者获得红系或细胞遗传学反应（70%）。与之类似，细胞遗传学反应也仅在来那度胺组患者中实现，并且在40例接受来那度胺的患者中有32例(80%)获得，其中大多数患者呈现完全细胞遗传学反应(28/40[70%])。

来那度胺组和安慰剂组的中位总生存期分别为8.4年和7.4年(ITT人群；HR=0.75，p=0.53)，且不受TP53 (HR=0.430，p=0.31)或SF3B1(1.781，P=0.98)突变状态的影响。中位无进展生存期分别为6.8年和5.3年(ITT人群；HR=0.878，P=0.75)。两组间转化为急性髓系白血病的比率无差异(来那度胺组为6例[15%]，安慰剂组为5例[24%])。值得注意的是，来那度胺组5例基线TP53突变患者中有2例(40%)转化为急性髓性白血病，而24例无TP53突变患者中有4例(17%)转化为急性髓性白血病。来那度胺组和安慰剂组的中位无事件生存期分别为6.9和1.7年(HR=0.466，p=0.032)。

最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症，来那度胺组38例患者中有24例(63%)发生(3级和4级分别为17例[45%]和1例[3%])，安慰剂组21例患者中有4例(19%)发生(1例[5%]为3级)。在接受来那度胺治疗的38例患者中，有7例(18%)发生血小板减少(2例[5%]为3级)。非血液学毒性方面，皮肤疾病(38例患者中皮疹9例[23%])是接受来那度胺治疗的患者中最常见的毒性，38例患者中有1例(3%)为3级。13例患者报告19起重不良事件，来那度胺组18起，安慰剂组1起，其中5起可能与研究药物有关。

总结

总之，对于贫血且不依赖输血的IPSS低危或中危-1 del(5q)骨髓增生异常综合征患者，3期随机、安慰剂对照SintraREV研究是首个前瞻性随机研究，证实低剂量来那度胺可显著延长至输血依赖的时间，实现细胞遗传学和红系反应，增加血红蛋白水平，延长无事件生存期；耐受性良好，安全性可控，急性髓性白血病进展率未增加。

该研究迈出关键一步，支持低剂量来那度胺对不依赖输血的患者的疗效，因为控制贫血仍是管理低危del(5q)骨髓增生异常综合征患者的主要治疗方法。

参考文献

Díez-Campelo M,et al.Low dose lenalidomide versus placebo in non-transfusion dependent patients with low risk, del(5q) myelodysplastic syndromes (SintraREV): a randomised, double-blind, phase 3 trial.Lancet Haematol . 2024 Jul 18:S2352-3026(24)00142-X. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00142-X.