伊布替尼联合R-GemOx治疗non-GCB型复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤:西班牙GELTAMO II期临床试验

研究背景

Ibrutinib是一种选择性共价抑制剂，靶向BTK的催化结构域，使BTK失活，随后降低NF-κB的激活水平。80例R/R DLBCL患者的早期临床经验显示，ABC亚型患者的应答率为37%，而GCB亚型患者的应答率为5%，中位生存期分别为10.3个月和3.4个月。不同亚型间伊布替尼疗效的差异是由于不同的分子谱，GCB亚型主要依赖于PI3K/AKT激活，而不是NF-κB。

伊布替尼联合标准化疗，苯达莫司汀和利妥昔单抗，或异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷(ICE)，在R/R DLBCL中表现出耐受性良好和有希望的疗效，特别是在non-GCB表型中。因此，探索伊布替尼和其他化疗方案的潜在组合是必要的。

研究方法

我们进行了一项II期临床试验，以评估伊布替尼联合利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂(R-GemOx)在不符合ASCT条件的R/RDLBCL患者中的疗效和活性。

研究患者和方法

IBDCL试验(NCT02692248) 是一项多中心、单组、开放标记的II期临床试验，旨在评估伊布替尼联合R-GemOx治疗后伊布替尼维持治疗作为不符合ASCT条件的难治性或复发性non-GCB型DLBCL患者的有效性和安全性。

入组标准包括:年龄18岁或以上，ECOG≤2，由Hans算法确定的non-GCB亚型DLBCL，存在可通过PET/CT评估的病变，在至少一次免疫化疗(包括利妥昔单抗和蒽环类药物)或之前的ASCT或同种异体移植(同种异体移植)后复发或难治疾病。难治性被定义为在最近一次治疗后无法达到CR，在前六个月内复发或进展。

治疗:患者在每个14天周期的第1-14天每天口服560mg伊布替尼，联合R-GEMOX (第1天利妥昔单抗375 mg/m2静脉注射(IV)，第1或2天吉西他滨1000 mg/m2 IV，第1或2天奥沙利铂100 mg/m2 IV)，第1-3天口服地塞米松20 mg。诱导阶段由四个周期组成。显示临床获益的患者在第四个周期后接受额外两个周期(CR患者)或额外四个周期(PR或疾病稳定[SD]患者)治疗。诱导期后，患者每天连续接受560mg伊布替尼治疗长达2年，直到疾病进展或不可接受的毒性。

研究结果

基线特征

在2016年4月至2018年11月期间，在15个西班牙中心招募了64名患者。患者基线时的特征见表1。中位年龄为67.4岁(范围:24.5-83.7)。大多数患者(71.9%)在基线是难治性，IPI风险为中(67.2%)或高(20.4%)。对23例确诊的DLBCL患者进行数字定量PCR (lymphoc2x, Nanostring®)检测，结果显示ABC谱17例(73.9%)，GCB谱3例，未分类3例。所有患者均接受了至少一剂研究治疗(安全人群)(图1)。

所有患者接受了中位数为6个周期(范围:1-8)的治疗。总体而言，34例(53.1%)患者按计划完成了诱导期，24例(37.5%)患者开始维持治疗，7例(10.9%)患者完成了计划的两年维持治疗(图1)。中断治疗最常见的原因是疾病进展(n=38;59.4%)或死亡(n = 7;10.9%)。5例(7.8%)患者报告了治疗相关不良事件导致停药。此外，5例(7.8%)在研究期间符合移植条件的患者停止治疗，并接受了allo-SCT以巩固其疗效(图1)。14例(21.9%)患者由于治疗出现的不良事件，需要根据方案规范减少伊布替尼剂量。5例(7.8%)患者的剂量减少到每天420毫克，9例(14.1%)患者的剂量减少到每天280毫克。分别有9例(14.1%)和11例(17.2%)患者需要减少吉西他滨和奥沙利铂的剂量。43例患者(67.2%)出现至少一个研究治疗周期的剂量延迟。

疗效

4个周期诱导治疗后，ORR为53.1% (95% CI, 41.0 - 65.0)，超过了预先设定的无效阈值48%。22例(34.4%，95% CI,23.6 ~ 46.5)患者达到CR, 12例(18.8%)患者达到PR, 5例(7.8%)患者出现SD，临床获益率为60.9%。12例(18.8%)患者在第四个治疗周期出现进展(表2)。

13例患者在第四个治疗周期后因疾病进展或死亡(17.2%)或患者停药(3.1%)而无肿瘤评估。然而，这些患者被认为是反应失败。根据方案规范，22例患者(达到CR)接受了2个额外的诱导周期，17例患者(PR或SD)接受了4个额外的诱导周期。诱导结束时，19例患者(29.7%)达到CR, 4例患者(6.3%)出现PR, 1例患者(1.6%)出现PD。总体而言，整个研究的ORR为56.2%，分别有25例(39.1%)和11例(17.2%)患者达到CR和PR。在应答者中，DOR的中位数为6.5个月(范围:0 - 38.3)。CR患者的中位DOR为10.6个月(范围:0-38.3)，而PR患者的中位DOR为2.8个月(范围:0.5 - 12.6)。11例患者(17.2%)报告了持续12个月以上的持久反应。Logistic回归模型显示，血清β2-M水平正常(OR: 9.7, 95% CI 2.3 - 67, p值:0.005)，非难治性(OR: 4.2, 95% CI 1.3 - 16.8, p值:0.025)的患者的ORR率更高(图2)。血清β 2-M水平正常的患者在第四个周期后的ORR为87.5%，而血清β2-M水平升高的患者为41.9%(图2a)。完全缓解还与难治状态(OR: 15.4, 95% CI 4.3 -67.5, p值<0.001)、高β 2-M (OR: 3.7, 95% CI 1.1 - 12.9, p值:0.031)或既往auto-HCT (OR: 4.4, 95% CI 1.2 - 19.1, p值:0.033)相关(图2b)。

存活患者的中位随访时间为29.7个月(范围:0.4 - 48.6)，中位PFS为4.1个月(95% CI, 2.2 - 6.1)(图3a)。估计12个月和24个月的PFS率分别为27.3% (95% CI, 16.0 - 38.6)和18.0% (95% CI, 8.0 - 28.0)。

安全性

最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)是血小板减少(44%)、中性粒细胞减少(30%)和贫血(14%)。感染性TRAE≥3级6例(9%)，心血管TRAE 1例(2%)。

研究结论

伊布替尼联合R-GemOx方案随后伊布替尼维持治疗，在non-GCB DLBCL患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，具有持久的反应和可控的毒性。

参考文献

[1] Rey-Búa, Beatriz et al. “Ibrutinib in Combination with R-GemOx in Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma of Nongerminal Center B-cell-like Type: Phase II Clinical Trial of the Spanish GELTAMO Group.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 30,17 (2024): 3704-3714. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0183.