Clin Cancer Res：恩杂鲁胺联合Samotolisib治疗转移性耐药性前列腺癌的疗效

前列腺癌是全球男性最常见的癌症之一。虽然大部分患者确诊时是局部前列腺癌，但约6%的患者确诊时已发生转移，5年生存率只有29%。通过药物或手术进行雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性前列腺癌的主流疗法。转移性耐药性前列腺癌 (mCRPC) 患者的标准治疗是阿比特龙或恩杂鲁胺。

PI3K/蛋白激酶B/mTOR (PI3K/AKT/ mTOR) 信号通路是实体和血液系统恶性肿瘤中最常激活的信号通路之一。临床前研究显示PI3K/AKT/mTOR信号通路在对ADT耐药的前列腺癌细胞中与雄激素受体（AR）信号轴存在潜在的相关作用。

本研究旨在评估PI3K/mTOR双激酶和DNA依赖性蛋白激酶抑制剂Samotolisib联合恩杂鲁胺在mCRPC患者中的疗效和安全性。

研究流程

这是一项双盲、安慰剂为对照的Ib/II期研究，招募了既往经阿比特龙治疗后进展的晚期去势抵抗性前列腺癌患者，随机分成两组，接受恩杂鲁胺（160 mg/日）+Samotolisib（200 mg·2/日）或安慰剂。主要终点是无进展生存期。次要和探索性终点包括放射学无进展生存期（rPFS）和生物标志物。

两组患者的PFS和rPFS

总体上，Ib期和II期阶段分别招募了13位和129位患者。在Ib期患者中未观察到剂量限制性毒性；虽然与恩杂鲁胺合用时，Samotolisib的平均暴露量下降了35%，但仍保持在目标范围内。在II期阶段，与安慰剂/恩杂鲁胺组相比，Samotolisib/恩杂鲁胺组患者的中位PFS和rPFS均显著更长（3.8 vs 2.8个月，p=0.003；10.2 vs 5.5个月，p=0.03）。

两组有无AR-v7变体的患者的rPFS

与安慰剂/恩杂鲁胺组相比，没有雄激素受体剪接变体 7 的患者在Samotolisib/恩杂鲁胺组中显示出显著且具有临床意义的rPFS益处（13.2 vs 5.3个月，p=0.03）。

总之，Samotolisib/恩杂鲁胺可显著改善采用阿比特龙治疗后进展的转移性耐药性前列腺癌患者的无进展生存期，且耐受性好，而且无雄激素受体剪接变体 7 的患者受益更显著。

原始出处：

Christopher J. Sweeney, et al. Phase Ib/II Study of Enzalutamide with Samotolisib (LY3023414) or Placebo in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res OF1–OF11. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2326.