Cell Death Differ：ALR通过抑制Drp1类泛素化修饰保护肝脏免受缺血再灌注损伤
2020-11-06 xiaozeng MedSci原创
在肝脏的各种手术，特别是肝部分切除术和肝移植手术过程中，都需要暂时的阻止血液向肝脏的灌注。缺血再灌注损伤（IRI）是一种在长时间缺血后血液恢复灌注导致的损伤，是肝脏手术的常见并发症。
在肝脏的各种手术，特别是肝部分切除术和肝移植手术过程中，都需要暂时的阻止血液向肝脏的灌注。缺血再灌注损伤（IRI）是一种在长时间缺血后血液恢复灌注导致的损伤，是肝脏手术的常见并发症。
尽管IRI的病理生理学机制尚不完全清楚，但如氧化应激、炎症反应和细胞凋亡作用等一些关键事件已被证实为肝损伤的原因。近期研究显示，线粒体功能障碍也是导致肝IRI的另一个关键因素。
既往研究显示，肝再生增强因子（ALR）可通过抑制Drp1（动力相关蛋白1）的磷酸化来防止线粒体裂变，从而部分地促进其对肝脏的保护作用。除磷酸化外，Drp1的活性还受类泛素化修饰（SUMOylation）的调节，该修饰可以加速线粒体的裂变。
在患者移植肝组织中Drp1的类泛素化修饰水平升高
该研究旨在调查ALR介导的肝脏IRI保护作用是否与Drp1的SUMOylation类泛素化修饰相关。研究人员通过收集人源和接受IRI处理的杂合ALR基因敲除小鼠的肝脏组织，研究Drp1的类泛素化和磷酸化修饰以及ALR的调节作用。研究人员发现，在人移植肝脏和小鼠IRI肝脏中，肝脏中Drp1的类泛素化水平显著升高。ALR转染能够显著降低Drp1的类泛素化水平，减弱IRI诱导的线粒体裂变，并维持线粒体的稳定性和功能。
进一步研究显示，转录因子YY1与其下游靶基因UBA2（SUMO-E1酶异二聚体的一个亚基）的结合对于Drp1类泛素化调控至关重要。ALR能够通过与YY1相互作用，抑制其入核转运并显著降低UBA2的转录水平。最终导致线粒体裂变的显著减少并维持线粒体的功能。
在IRI中ALR维持线粒体稳态和抑制细胞凋亡的示意图
综上，该研究结果显示，ALR对Drp1的类泛素化调节能够抑制线粒体裂变作用，从而挽救IRI诱导的肝细胞凋亡作用。这些新发现也为减少肝脏手术中缺血再灌注损伤的影响提供了潜在的临床干预靶标。
原始出处：
Huang, J., Xie, P., Dong, Y. et al. Inhibition of Drp1 SUMOylation by ALR protects the liver from ischemia-reperfusion injury. Cell Death Differ (27 October 2020).
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