Cancer Discover：中国工程院院士王学浩团队首次发现YAP抑制剂联合PD-1抗体或肿瘤疫苗可显著增强免疫治疗效果
2018-08-04 小博 医麦客
近日，肿瘤免疫治疗领域又传来一则喜讯！中国工程院院士、江苏省人民医院肝脏移植中心主任王学浩团队和美国约翰霍普金斯大学的一项合作研究：表明YAP抑制剂是一种很有前途的抗肿瘤免疫治疗药物，其联合抗PD-1抗体和癌症疫苗，能够显着增强免疫治疗效果。
近日，肿瘤免疫治疗领域又传来一则喜讯！中国工程院院士、江苏省人民医院肝脏移植中心主任王学浩团队和美国约翰霍普金斯大学的一项合作研究：
表明YAP抑制剂是一种很有前途的抗肿瘤免疫治疗药物，其联合抗PD-1抗体和癌症疫苗，能够显着增强免疫治疗效果。
王学浩院士(图片来源 百度百科)
团队首次证实了Yes相关蛋白YAP能够通过影响肿瘤微环境促进肿瘤的发生发展，为临床提供了新的肿瘤免疫治疗策略，研究成果在线发表在国际著名期刊《Cancer Discovery》上，论文题目：YAP is essential for Treg mediated suppression of anti-tumor immunity.
同时值得注意的是，该研究也是第一次探索YAP和Tregs之间的关系。所以，今天的文章我们就开始从大家熟悉的Tregs说起：
调节性T细胞——Tregs
通俗的来讲，Tregs对健康很重要，作为调节性T细胞，它的作用就是抑制免疫功能，因此它们可以预防自身免疫性疾病。但由于肿瘤组织中存在Treg细胞，因此其也可能成为对肿瘤免疫疗法产生反应的主要障碍。
于是研究人员就开始尝试通过消灭Treg细胞来增强免疫治疗的有效性，但事与愿违。华人免疫大牛邹伟平告诉了我们一个相当尴尬的结论：Treg细胞凋亡后，仍然具有免疫抑制作用，而且会变得更强。
邹伟平(图片来源 labblog.uofmhealth.org)
也就是说，Treg如果不死，那它们就压制着免疫系统，如果它们死光光，压制效果变本加厉。用实力诠释“做鬼也不放过你”。
所以这其中肯定存在一个微妙的平衡点！
Yes相关蛋白——YAP
那么Yes相关蛋白YAP到底跟Tregs细胞有什么关系呢？
YAP在Tregs细胞中特异性高表达(图片来源 AACR)
先前，我们已经了解到YAP能够调节器官发育。但近期已有多项研究表明，其与肿瘤的发生发展似乎有着不可言说的秘密，作为强有力的肿瘤启动子，YAP在肿瘤的进展中举足轻重。而且，其在卵巢癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌以及前列腺癌等多种癌症中显着高表达。
至于作用机制，暂不清楚。
因为针对YAP的研究大多的关注点都在于其对肿瘤细胞本身的影响，并未涉足于肿瘤微环境。殊不知YAP正是通过影响微环境，悄然促进肿瘤的进展。
在这项最新的研究中，王学浩团队首次发现：YAP在Tregs细胞中特异性高表达，并且与Tregs关键转录蛋白Foxp3的表达以及Treg免疫抑制功能密切相关。YAP缺失可导致Foxp3表达降低和Tregs功能减弱，抑制Tregs依赖的肿瘤免疫。
在Tregs细胞中，YAP通过直接上调Activin受体促进TGF-β/SMAD信号通路激活(图片来源 AACR)
其中Foxp3的上调有助于维持Tregs表型和功能的基因表达，下调可直接导致Tregs表型和功能缺失。
探索免疫联合疗法
基于YAP与Tregs的这层关系，研究人员单独测试了YAP抑制剂以及其联合免疫疗法(包括抗PD-1抗体和肿瘤疫苗)的抗肿瘤作用。
结果表明，通过阻断YAP能够减弱Tregs依赖的免疫抑制效应，同时产生强大的肿瘤特异性T细胞免疫效应。
联合抗PD-1抗体和癌症疫苗的治疗效果(图片来源 AACR)
更令人高兴的是，研究人员还发现阻断YAP或其控制下的信号通路还能够增强免疫检查点抑制剂(抗PD-1抗体)和癌症疫苗(GM-Vaccine)的作用，产生更强的抗肿瘤活性。而且这种靶向YAP的治疗方法对小鼠的多种癌症类型均有效。
结语
综上，Tregs由于抑制肿瘤免疫疗法在癌症患者中的有效性而臭名昭着，而这项研究的发现可能为一种新的有前途的策略铺平了道路，让患者的免疫反应从这种抑制性细胞的控制中释放出来。
另外，靶向YAP除了具有有效治疗癌症的潜力，研究人员还指出，增强YAP活性的疗法可能具有治疗自身免疫疾病的潜在用途。
原始出处：Xuhao Ni, Jinhui Tao, Joseph Barbi, et al. YAP is essential for Treg mediated suppression of anti-tumor immunity. Cancer Discovery. June 15, 2018
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