Oncotarget：小分子在减少“癌症传播”方面起着重要作用
2018-01-31 白木清水 来宝网
科学家报告说，一种帮助调节基因表达的小分子在保护我们免受癌症的影响方面起着重要作用。
科学家报告说，一种帮助调节基因表达的小分子在保护我们免受癌症的影响方面起着重要作用。
在人类肺癌细胞中，他们已经显示出低水平的microRNA（是一类由内源基因编码的长度约为22 个核苷酸的非编码单链RNA 分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控）， miR-125a-5p，其使得像癌细胞这样的异常细胞死亡，与高水平的蛋白质TIMP-1（基质金属蛋白酶抑制剂-1）相关，这已经与癌症患者预后不良有关。
相反，当他们降低TIMP-1水平在这些高度致命的癌症细胞，肿瘤扩散率下降，细胞死亡的上升以及表达mir-125-5 -p，Mumtaz V. Rojiani博士说。
Rojiani说，虽然增加microRNA水平在技术上是困难的，但进一步说明了癌症是如何绑架这些正常的身体系统的，这可能有助于确定新的治疗目标。
TIMP-1在一个健康的身体中起到了积极的作用，有助于平衡体内的酶水平，使身体在伤口愈合或生殖等方面更容易移动。健康的身体和癌症使这些酶，基质金属蛋白酶或MMPs，分解周围的基质，帮助保持细胞稳定。虽然它对伤口愈合至关重要，但当基质分解被癌症夺去的时候，它也能让癌细胞有移动的自由。
但在癌症中，TIMP-1的水平显着上升，它具有独特的作用，既能促进新血管的生长，又能抑制细胞凋亡，这是细胞的自然倾向，如果某些东西无法修复，就会死亡。
“在癌症中，肿瘤细胞开始分泌更多的这些酶，这样它们就可以分解基质，开始迁移和转移，”Mumtaz Rojiani说。
经典的，TIMP-1应该是抑制MMPs的，但是多年来，它被发现有其他的功能实际上增加了肿瘤的侵袭性。
在他们对人类肺癌细胞TIMP-1表达的研究中，他们看到了这种积极的反应。事实证明，TIMP-1就像一个双脸的人，有时会对癌症微笑，有时还会把它剪掉。
TIMP-1过表达也与Bcl-2的上调有关，Bcl-2是一种能防止细胞凋亡或细胞死亡的蛋白。更糟糕的是，化疗的一个关键方法是诱导细胞凋亡，而TIMP-1与潜在的致命耐药性有关。
然而，随着miR-125a-5p的高表达，TIMP-1成为靶标。研究的第一作者Sampa Ghoshal-Gupta博士说，一个结果是基因p53的表达增加，这是一种已知的抑癌基因，可以使细胞死亡。事实上，击倒TIMP-1也会增加p53水平。
他们想了解更多关于如何，Ghoshal-Gupta怀疑除了蛋白质蛋白的相互作用之外还有更多的参与。所以他们也开始研究microrna并发现在肿瘤细胞中敲除TIMP-1会影响很多细胞。
“在那一刻，我们不确定这是好是坏，只是改变，”Mumtaz Rojiani说。
当他们再次观察microrna的变化时，他们发现miR-125a-5p，这是已知的促进细胞死亡的，在更少的TIMP-1上上升。他们知道他们有东西。
他们还会在TIMP-1基因上找到一个miR-125a-5p的位点来结合，Mumtaz Rojiani说，并且这种结合的结果在TIMP-1中产生。
当它们破坏TIMP-1的表达时，miR-125a-5p的表达显着增加。相反，当他们恢复了更高水平的TIMP-1时，miR-125a-5p的表达下降了。
癌细胞的外观甚至随着TIMP-1的水平而改变。在高水平上，它们看起来更像从当前位置释放出来的细胞，能够迁移和入侵。当他们降低了TIMP-1的水平，细胞就会保持不变。他们推测，这种益处至少可以部分归因于miR-125a-5p。因此，他们在癌细胞中加入了更多的合成miR-125a-5p，而肺癌细胞更倾向于正常的正常外观，细胞死亡也随之增加。当它们抑制miR-125a-5p时，细胞就更容易漫游。
当他们研究奥古斯塔大学的肺癌患者的活检时，他们发现在肺癌组织中，预期的TIMP-1表达比附近的健康组织高得多。但是他们也看到了高水平的TIMP-1和miR-125a-5p水平之间的反向关系。事实上，肿瘤细胞几乎没有miR-125a-5p。
之前的一些研究已经表明microrna与TIMP-1的关系。Ghoshal-Gupta说，超过35项研究表明，如果TIMP-1的水平很高，患者的癌症预后很差，但MCG小组认为这很好，因为他们正在摧毁TIMP-1。他们是对的；他们看到更多的细胞凋亡，博士后说。当他们过度表达TIMP-1时，正好相反。
下一步包括确定是否有其他microRNA和TIMP-1相互作用导致细胞凋亡减少。他们还希望更密切地观察影响TIMP-1水平的mirorna的抑制机制。他们都同意，当肿瘤准备好远程位置时，就像在肺癌患者的大脑中一样，包括调整，使生产更多的TIMP-1。
“一定有不同的癌症基因突变，一定会影响TIMP-1，”Mumtaz Rojiani说，这种肿瘤进展的早期调整之一必须是miRNA水平调制。他们还想知道，癌症是否也会通过外体细胞向那些遥远的地方发送一些额外的TIMP-1，这些小的旅行囊会被细胞交换信息和内容。
科学家们说，尽管高TIMP-1水平与预后不良之间存在明显的联系，但血液中的TIMP-1水平尚未被临床用作预后指标。
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