心脏瓣膜病介入治疗进展

关键词：经导管；瓣膜病；介入治疗

摘要：随着人口老龄化的到来，心脏瓣膜病的发病率明显增加。对于那些高龄、多种合并症的患者，开胸手术治疗的风险很大。近年来，经导管心脏瓣膜置换、修复术因其无需开胸、创伤小等优点得到了快速发展，已成为心血管疾病介入治疗领域新的热点，现通过复习相关文献对该技术的应用现状及研究进展做一介绍。

Advanced Progress of Transcatheter Valve Repair

CHEN Xiang，QIN Yong-Wen （Department of cardiology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University，Shanghai 200433)

Abstracts: Valvular heart disease is nowadays a relevant cause of morbidity and mortality. Operative risk may be high in some patients due to comorbidities and age. Recently, transcatheter valve repair/implantation has been successfully developed in interventional cardiology because of less invasive. In this article, the approaches of transcatheter valve repair/implantation procedures was introduced by reviewing the related literatures.

Key words: transcatheter; Valvular heart disease; interventional therapy;

随着人口老龄化的到来，心脏瓣膜病的发病率明显增加。外科手术治疗仍是晚期心脏瓣膜病治疗的金标准，但对于一些高龄、多种合并症、或曾经有过开胸手术史的这些患者，开胸手术的死亡率很高^[1]。近年来，随着介入治疗技术的进步，经导管心脏瓣膜置换或修复术得到了快速发展并应用于临床，取得了较为满意的效果。本文将心脏瓣膜病介入治疗领域的一些新进展做一综述。

1  经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter Aortic Valve Implantation ，TAVI）

TAVI术的主要适应症是无法耐受外科手术的晚期主动脉瓣狭窄患者。目前应用最广泛的TAVI装置有两种， Edwards球囊扩张支架和CoreValve自鼓胀支架。

1.1  Edwards球囊扩张支架 

Edwards支架材料为医用不锈钢管，人工瓣叶材料为经处理的牛心包，瓣叶手工缝制在管状支架上，支架通过球囊扩张后展开。新一代的Edwards支架采用钴铬合金为材料，该支架更为坚固，体积更小，最小可通过18F鞘管输送。Edwards支架最早临床应用时的输送路径是顺行法，即经股静脉途径穿房间隔，通过二尖瓣后过主动脉瓣建立轨道后送入人工瓣膜支架^[2]。此法操作复杂、并发症多，目前已基本不用。取而待之的是经股动脉逆行法和经胸小切口后经心尖植入法^[3-4]。目前全球已经完成10000例以上的Edwards支架植入术，经股动脉途径和经心尖途径各占一半左右，均取得了不错的临床效果。几项Edwards支架大的临床研究结果见表1^[5-10]。

表1　TAVI大型临床研究结果（Edwards支架）

* EuroSCORE mean: 欧洲心脏手术风险评分平均值

PARTNER研究是迄今为止唯一一项TAVI分别与保守治疗和外科换瓣术进行头对头比较的前瞻、随机、对照研究。PARTNER B^[11]研究比较了不适合行外科手术的主动脉瓣狭窄的患者，使用Edwards支架TAVI治疗与传统保守治疗方法的比较。研究结果，术后30天随访TAVI组全因死亡率要高于传统治疗组，但无统计学差异。30天TAVI组大出血发生率、血管并发症、脑卒中发生率均高于传统治疗组。但术后1年的随访，TAVI组的全因死亡率和心血管死亡率均显著低于传统治疗组。PARTNER A研究比较了TAVI术（使用Edwards支架）与外科换瓣治疗术。研究结果，两者术后30天及术后1年的全因死亡率无明显差异，两组在减轻症状和提高心功能方面疗效相似。并发症方面TAVR组卒中和血管并发症发生率高于AVR组，而大出血和新发房颤的发生率AVR组明显高于TAVR组。研究表明TAVR可以作为严重主动脉瓣狭窄而外科手术风险较高病人的替代治疗。基于PARTNER研究结果，近期美国FDA已批准Edwards支架TAVI术用于不能手术的严重主动脉瓣狭窄的患者。

1.2　CoreValve自鼓胀支架 

CoreValve支架由镍钛记忆合金制成，人工瓣膜材料为经处理的后的猪心包，由18-25F鞘管输送。CoreValve植入路径是为主要为股动脉逆行法。目前全球已经成功完成10000例以上的CoreValve支架植入，绝大部分是经股动脉途径，少数通过锁骨下动脉或腋动脉途径植入。几项CoreValve支架大的临床研究结果见表2^[12-13]。

表2　TAVI大型临床研究结果（Corevalve支架）

* EuroSCORE mean: 欧洲心脏手术风险评分平均值

1.3  TAVI的主要并发症　

TAVI围术期和术后的主要并发症包括以下几方面^[5-13]。(1)支架定位不准或移位。原因可能为支架释放时定位不准；支架释放时与主动脉的同轴性不好；支架选择过小而造成支架植入后移位。发生率在2-4%之间，如有发生可通过紧急再次植入支架解决。随着技术的成熟，该并发症的发生率在下降。(2) 瓣周漏或返流。瓣周漏或返流的发生几乎不可避免，因瓣叶钙化组织的不规则，支架与主动脉瓣环不能完全紧密结合。另外如果支架位置偏低或偏高都可以造成瓣周漏和返流。研究表明，轻中度瓣周漏或返流对预后没有影响，重度返流则需要处理，可通过支架内球囊再扩张或再次植入支架，无效者需要外科处理。(3)冠状动脉堵塞。发生率很低，在1-2%之间，但足可致命。原因主要为支架放置过高致支架瓣膜档住了冠状动脉开口。(4)脑卒中。发生率在2-4%之间。TAVI时钙化的主动脉瓣被撑开，其粥样硬化物质易脱落可致脑栓塞。或因为植入时升主动脉壁粥样斑块脱落所致。经心尖途径顺行植入时因为不经过升主动脉，所以脑卒中的发生率更小。(5)传导阻滞。 发生率较高，而且术后迟发现象突出，Corevalve支架术后2年随访有31.3%的患者安置了永久起搏器。CoreValve支架的传导阻滞发生率较Edwards高（Edwards支架的永久起搏器安装率为5%-8%），这与CoreValve支架较长，下缘更易压迫传导束有关。另外CoreValve的形状记忆功能会对传导束有一个持续的压迫作用都使得其传导阻滞的发生率更高。(6)肾功能衰竭。发生率在3-10%。原因可能有以下几点：患者年龄大，本身肾功能下降；支架植入时主动脉壁粥样斑块脱落堵塞肾小动脉；介入治疗时造影剂的使用也对肾功能有损害；术中因球囊扩张主动脉瓣和释放支架时快速心脏起搏造成的一段时间的低血压也是造成肾功能损害的原因。(7)血管损伤。主要发生在经股动脉途径。因为植入鞘管较粗，老年人周围血管钙化、狭窄较为严重，支架植入时造成的血管破裂、夹层、血管瘤等情况并不少见。另外少见的并发症还有不明原因死亡、心包堵塞、恶性心律失常、感染性心内膜炎等等。随着TAVI相关器材的发展和植入技术的提高，TAVI相关的各并发症的发生率已有明显下降。

1.4   一些TAVI新技术

1.4.1 新的支架输送途径

通用的TAVI支架输送途径是两种，经股动脉逆行和经心尖小切口顺行植入。对于这两种途径都无法通过的病人，经锁骨下动脉或腋动脉途径是可替代的方法^[14-15]。经锁骨下动脉或腋动脉途径与经股动脉途径相比，即时成功率、30天死亡率均无明显差异。传统的并发症如卒中、完全性房室传导阻滞等的发生率与经股动脉途径植入也无明显差异。另一种途径是通过胸骨小切口，穿刺升主动脉完成TAVI术（Tao-TAVI）^[16]，与该中心同期经心尖TAVI相比，死亡率无明显统计学差异；卒中、血管并发症、血液透析等方面也没有明显差异。Tao-TAVI术最主要的优点在于，没有明确的禁忌证，唯一的禁忌症是瓷主动脉。当没有外周血管条件，同时因为严重胸部变形，肺功能极差或心功能极差（EF<20）不宜实施TA-TAVI术时Tao-TAVI是一个可以的替代方案。另外还有经颈动脉完成TAVI术的报道^[17]。

1.4.2 一些新型TAVI支架^[18-22]　

其它已应用于临床或正在进行临床试验的新型TAVI支架系统包括Direct Flow、Sadra Medical Lotus、ATS(3F)、Hansen Medical Aortx、Jenavalve、Sorin Group Perceval、Paniagua、Metronic engager等等。与Edwards和Corevale最大的不同点是它们大部分都是可回收支架，这样有利于将瓣膜支架放置准确的位置，相应的瓣周漏、返流、冠脉堵塞等并发症的发生率会明显下降。

1.4.3  TAVI麻醉技术的发展

通常TAVI术需要在全麻下进行，但随着器材的改进和技术的熟练，人们开始研究在局麻下完成TAVI术的可能。Motioch等^[23]在局麻加中度镇静下完成了41例经股动脉TAVI术，与同期全麻下经股动脉TAVI术相比，即时手术成功率、30天死亡率、各主要并发症等方面均无明显差异。但局麻下TAVI术手术时间明显缩短；病人经济上的花费减少；能够更早的活动；同时避免了全麻带来的风险。

2  经导管二尖瓣反流介入治疗（Transcatheter Mitral Valve Repair，TMVR）

TMVR术的主要适应证是不能耐受外科手术的二尖瓣反流（Mitral Regurgitation，MR）患者。正在研究TMVR术有以下几种。

2.1 经导管二尖瓣瓣叶成形术　

目前应用最广的是经导管二尖瓣边对边缝合术。其原理是通过导管将, 二尖瓣的瓣环两边对夹使二尖瓣口形成“双孔”，这样使二尖瓣小明显变小从而减轻或消除MR。目前较为成熟的是MitraClip装置。由股静脉入路，穿刺房间隔，将通过导管将MitraClip推送至二尖瓣瓣环处，在经食道超声和X影像的引导下，钳夹装置夹住二尖瓣前、后叶中间的部位使之“缝合”形成二孔瓣，同时食道超声检验MR的程度，如果不满意可行二次“钳夹缝合”。 EVEREST I 研究和EVEREST II研究评价了其安全性^[24]，结果表明，107例严重MR病人入选，10%的病人因为Clip不能减少MR或穿房间隔出现并发症而没有完成植入操作，74%的病人术后MR≤2级、16%≥2级；术后心功能显著改善者73%，恶化占5%。术后1、2、3年的生存率分别为95.9%、92.8%、90.1%，术后1、2、3年的免于外科治疗分别为88.5%，83.2%，76.3%。术后30天的MACE率为9%，主要是与Clip无关的死亡、卒中各1例，需要输血的出血4例，持续用呼吸机48小时以上1例。

随后扩大的EVEREST II研究^[25]将MitraClip治疗与传统外科手术二尖瓣修复或置换术进行了比较，这项前瞻性、多中心、随机、非双盲研究共入选279名严重MR患者（MR3-4级），最后MitraClip组完成178例，外科组完成80例。MitraClip治疗组中137例（76%）达到MR小于等于2级的治疗目的出院，余41例（24%）因为仍有大于等于3级MR而转外科治疗。术后30天主要不良事件发生率比较，MitraClip组是15%，手术组是48%。术后12月随访，死亡率两组均为6%；治疗有效率MitraClip组是55%，传统手术组是73%；需要再次外科干预MitraClip组是20%，手术组是2%；瓣膜残余3-4度反流MitraClip组是21%，传统手术组是20%；与基线相比，两组在纽约心功能分级、左室大小、生活质量上均有提高。结果表明，虽然MitraClip组在减少MR效果上比手术组低，但操作安全性更高，在临床症状改善上两组相近。

2.2 经冠状静脉窦二尖瓣瓣环缩环术

其主要原理是利用冠状静脉窦及其分支与二尖瓣后叶外缘的解剖学关系，通过一种环状装置置入冠状静脉，通过装置的压缩使二尖瓣前后叶间距变小而达到减少MR的目的。现用于I期临床的主要有 Monarc装置、Carillon装置、Viacor装置、PTMA装置等^[26-29]。 

2.2.1 Monarc系统

Monarc装置两端各有一个自膨胀镍钛合金支架相当于两个锚^[17]，中间由镍钛合金圈相连。装置远端支架植入前室间静脉，近端支架锚定在冠状窦口。两支架连接的镍钛合金每个“弹簧圈”之间由可吸收材料填充。植入体内4-6周后，当可吸收物质吸收后两支架间的“桥”会变短变弯，间接致使二尖瓣环受到压迫，瓣环直径缩小，返流减轻。旨在评价Monarc系统安全性和可行性的临床研究EVOLUTION I期试验结果^[26]，总共72名MR>2的患者入选，Monarc装置植入成功率为82%（72名患者中59名完成植入）。30天和1年安全终点（无死亡、心包堵塞、心梗）率为分别为91%和82%。1年期观察MR减少大于1级的为50%，基础MR大于3级的MR减少更加明显为85.7%。植入装置并存活的患者中1年心功能提高至少1级的为46.3%。主要的并发症包括有2例冠状静脉穿孔导致心包堵塞；冠状动脉受压发生率高达50%，其中冠脉受压狭窄大于50%以上的为8%，主要为钝缘支受压，受压至心梗的2例；各种原因死亡8例，包括心衰、顽固室颤、肺栓塞、颅内出血等。更大型的EVOLUTION II期研究正在进行中。

2.2.2 Carillon TM装置

使用Carillon TM的装置的AMADEUS 和 TITAN研究结果：96例重度MR患者进行了装置的植入，30例因为对减轻MR无作用、压迫冠状动脉、或因为器材上的