减重近27%！GLP-1类减肥“神药”，今年这5款最亮眼 | 《自然》子刊年度盘点

随着现代社会的发展以及人们生活水平的不断提高，肥胖已经成为影响人们健康的严重公共卫生问题。在中国，目前成人肥胖的诊断标准为：体重指数（BMI）≥28.0 kg/m²。成人中心性肥胖的诊断标准为：男性腰围≥90.0 cm、女性腰围≥85.0 cm。肥胖增加多种疾病风险，包括高血压、糖尿病、心脑血管疾病等，严重影响人们日常生活。

2023年已接近尾声。回顾全年，有多项关于高效肥胖疗法的研究发表，这些疗法大多基于肠促胰岛素胰高血糖素样肽1（GLP-1）的作用，还有采取的多种策略（包括对GLP-1进行各种修饰和添加其他疗法），目前，其疗效可与减肥手术治疗相当。前不久，知名学术期刊《科学》还公布：GLP-1受体激动剂获选为2023年度科学突破（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），这表明GLP-1受体激动剂具有非常大的潜力和应用前景。

近期，Nature Reviews Endocrinology发表了“基于肠促胰岛素的肥胖疗法进展”的2023年年度回顾，主要描述了5种疗法的重要进展：包括tirzepatide、retatrutide、CagriSema（卡格列肽+司美格鲁肽）、orforglipron、AMG 133。《医学新视点》盘点了2023年全年2型糖尿病领域的高分论文研究进展。

GLP-1通路和多种代谢相关疾病有关

GLP-1具有促进胰岛素分泌、降血糖和减重等作用，可以通过增强饱腹感、延缓胃排空，从而降低体重。GLP-1受体激动剂自2005年起就被用于治疗2型糖尿病，到了2014年，GLP-1受体激动剂相关药物开始被批准用于治疗肥胖。

5种疗法进展一览

1. Tirzepatide

Tirzepatide是一种新型、一周一次的GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂，已被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于成人2型糖尿病的治疗。临床中，tirzepatide用于减肥治疗的两项关键3期试验 （包括SURMOUNT-3和SURMOUNT-4试验）结果显示，对于伴有体重相关共病（不包含2型糖尿病）的肥胖/超重成人患者，在经强化生活方式干预并继续使用tirzepatide治疗72周后，总平均体重下降达26.6%。

2. Retatrutide

Retatrutide（LY3437943）是GIP/ GLP-1/胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，LY3437943注射液在中国获得多项临床试验默示许可，拟开发适应证为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖/超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。 

发表于NEJM的一项2期研究结果显示，对于伴有至少一种体重相关疾病（不包含2型糖尿病）的肥胖/超重成人患者，24周时，采用retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg治疗的患者，其体重分别平均降低7.2%、12.9%、17.3%、17.5%，而安慰剂组仅平均降低1.6%；治疗48周时，其体重分别平均降低8.7%、17.1%、22.8%、24.2%，而安慰剂组仅平均降低2.1%。此外，有83%使用12 mg剂量的患者，在经过24周治疗后，体重至少下降15%。

3. CagriSema

CagriSema注射液是一款组合疗法，包括GLP-1受体激动剂司美格鲁肽与长效胰淀素类似物卡格列肽。GLP-1是调控血糖的激素，而胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。

发表于《柳叶刀》的一项研究结果显示，在BMI≥27 kg/m²、接受二甲双胍联合或不联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗的2型糖尿病（糖化血红蛋白[HbA_1c]为7.5%~10.0%）成人患者中，经过32周的治疗后，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组患者的HbA_1c分别下降2.18、1.79与0.93个百分点。此外，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组患者的体重分别下降了15.6%、5.1%与8.1%。

4. Orforglipron

Orforglipron是一种每日一次、口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂，目前正在被开发用于2型糖尿病和肥胖的治疗。发表于NEJM的一项2期临床试验结果显示，在接受不同剂量orforglipron治疗的肥胖/超重且伴有至少一种体重相关共病的患者（未伴有糖尿病）中，有46%~75%的患者在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。

5. AMG 133

抗体多肽偶联药物AMG 133是一种胃抑制多肽受体（GIPR）拮抗剂和GLP-1受体激动剂，正在研究用于肥胖的治疗。初步数据分析显示，肥胖患者在经过12周低（140 mg，每四周给药一次）或高剂量（420 mg，每四周给药一次）AMG133的治疗后，与基线相比，体重分别减少了7.2%与14.5%，且患者在停止治疗后，减肥效果仍然在很大程度上得到维持。目前AMG133的临床2期试验患者招募已经启动，将在伴有（或不伴有）2型糖尿病的肥胖/超重患者中，针对AMG 133的疗效、安全性与耐受性作进一步的检视。

小结

总之，主要基于GLP-1受体激动作用的抗肥胖药物研究发展迅速，现在已经达到了与减肥手术相似的效果阶段。与此同时，GLP-1受体激动剂的开发被《科学》杂志评为2023年的年度突破，这在肥胖治疗和公共卫生领域标志着一项重要进展。这些药物不仅显示出在减轻肥胖相关风险和促进减重方面的潜力，还为解决这一复杂的医疗问题提供了新视角。

参考资料

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