Nature：CRISPR逐个筛查基因组找到癌症免疫治疗必需基因
2017-08-09 文姜 生物探索
一项8月7日在线发表在Nature上的最新研究确定了在癌细胞中免疫治疗起作用所必需的基因，解决了为什么一些肿瘤对免疫治疗没有反应或最初有反应，但随着肿瘤细胞对免疫疗法出现抗性而停止的问题。该研究是由美国国立癌症研究所Nicholas Restifo博士为首与MIT、哈佛大学和Broad研究院等单位的研究者合作完成的，张锋是参与的作者之一。
一项8月7日在线发表在Nature上的最新研究确定了在癌细胞中免疫治疗起作用所必需的基因，解决了为什么一些肿瘤对免疫治疗没有反应或最初有反应，但随着肿瘤细胞对免疫疗法出现抗性而停止的问题。该研究是由美国国立癌症研究所Nicholas Restifo博士为首与MIT、哈佛大学和Broad研究院等单位的研究者合作完成的，张锋是参与的作者之一。
Restifo博士说：“在肿瘤免疫治疗方面大家都有很大的兴趣，尤其是对那些有转移癌的患者。患者对免疫疗法的反应可能是有很大差异的，但了解为什么一些病人没有反应将有助于我们为更多的病人改善治疗。”
1用CRISPR来筛选对T细胞起反应的基因
癌症免疫疗法依赖于免疫系统中的T细胞来摧毁肿瘤。Restifo博士和他的同事已经发现，大量的T细胞注入可引起患者肿瘤完全消退。他们和其他人也证明T细胞可以直接识别和杀死肿瘤细胞。
然而，一些肿瘤细胞对T细胞释放的破坏有抵抗力。为了研究这种耐药性的基础，研究人员试图找出T细胞杀死癌细胞时，癌细胞中所必须的基因。
研究机理
研究路线
利用黑色素瘤细胞系进行研究，研究人员使用了CRISPR基因编辑技术来敲除或让肿瘤细胞中的单个基因停止表达。通过敲除人类基因组中每一个已知的蛋白编码基因，然后检测修饰的黑色素瘤细胞对T细胞的反应能力，他们发现了100多个基因可能起到促进T细胞破坏肿瘤的作用。
2进一步分析这些基因是否有“杀伤活性”
一旦研究团队确定了这些“候选”基因，他们寻求更多的证据求证这些基因在T细胞介导的杀伤作用中起作用。为此，他们在来自The Cancer Genome Atlas（国立癌症研究所和国家人类基因组研究所之间的合作）超过11000名患者的肿瘤中，分析有“杀伤活性”，或表明癌细胞对T细胞有反应的基因特征研究的数据。他们发现，许多基因在CRISPR筛选认定为肿瘤细胞对T细胞反应所必须的基因，确实与患者样品中的肿瘤杀伤活性有关。
“杀伤活性”的分析结果
验证分析流程
其中一个这样的基因被称为APLNR。这个基因的产物是一个叫做apelin受体蛋白。虽然它被怀疑有助于一些癌症的发展，这是第一个迹象表明它在对T细胞的反应中起作用。进一步对免疫疗法有抗性的患者的肿瘤研究表明，apelin受体蛋白在他们其中一些是没有功能的，表明该蛋白的缺失可能会限制免疫治疗的反应。
3这些基因将为有效免疫治疗提供手段
该研究的第一作者Shashank Patel博士说：“研究结果表明有比我们原本预期更多的基因在癌症免疫疗法的成功中起着至关重要的作用。”
研究人员写道，这个基因列表可以作为研究T细胞为基础的癌症治疗出现肿瘤耐药性的蓝图。Restifo博士指出，如果在临床试验中验证了这套基因，那么这些数据最终可能为患者带来更有效的治疗手段。
他说：“如果我们能够真正理解免疫治疗的机制，我们可能会开发出新的治疗方法。事实上，在未来，这一知识可以加速新一类药物的开发，这些药物可以绕过肿瘤细胞的逃逸机制，帮助病人体验完全的免疫治疗反应。”
参考资料：
Patel SJ， Sanjana NE， Kishton RJ， Eidizadeh A， Vodnala SK， Cam M， Gartner JJ， Jia L， Steinberg SM， Yamamoto TN， Merchant AS， Mehta GU， Chichura A， Shalem O， Tran E， Eil R， Sukumar M， Guijarro EP， Day CP， Robbins P， Feldman S， Merlino G， Zhang F， Restifo NP.Identification of essential genes for cancer immunotherapy.Nature. 2017 Aug 7. doi： 10.1038/nature23477
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