ATVB 中南湘雅二院何玉虎/上海第一人民医院孔德平合作发现分泌型HMGB2在肺动脉高压肺血管重构及患者死亡风险预测中的关键作用

肺动脉高压(Pulmonary Hypertension, PH)是一种进行性、极度恶性且高死亡率的肺血管疾病，以肺血管重构为根本病理特征。作为危害人类健康的全球性重大慢性疾病，目前尚无有效逆转肺血管重构的临床药物，缺乏预测肺血管重构发生发展的特异生物标记物是当前临床PH诊疗面临的重大难题。肺动脉平滑肌细胞表型转化是PH肺血管重构的早期步骤和关键环节。目前临床指南仅推荐BNP/pro-BNP作为PH风险预测生物标记物，但上述标记物由心脏分泌，对PH尤其是肺血管重构预测缺乏特异性，对早期的血管重构更是无效。因此，寻找肺血管壁自身细胞来源的分泌因子对预测肺血管重构发生发展至关重要。平滑肌细胞表型转化过程中常伴随着蛋白异常分泌，鉴定关键分泌因子对PH肺血管重构的早期预测及评估具有重大意义。

2024年4月4日，中南大学湘雅二医院心血管内科何玉虎副研究员与上海市第一人民医院孔德平教授合作在国际心血管领域权威期刊Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology上在线发表了题为“HMGB2 Release Promotes Pulmonary Hypertension and Predicts Severity and Mortality of Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (分泌型HMGB2促进肺动脉高压进展及协助预测肺动脉高压患者严重性及死亡风险)”的原创研究论文，首次揭示了分泌型HMGB2在肺动脉高压发病及患者死亡风险预测中的作用。

作为长期在临床一线工作的临床医师，以临床问题为导向，何玉虎副研究员早在博士期间便构建了平滑肌细胞表型转化为特征的血管重构模型，联合大型临床血清生物样本库，借助蛋白组学分析及临床随访，发现血清平滑肌细胞来源的HMGB2可作为损伤后外周血管重构预测的血清特异生物标记物(Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017，封面论文)。在此基础上，进一步发现多种PH动物模型及肺动脉高压患者肺血管中层平滑肌细胞HMGB2表达明显上调，且在低氧或者炎症刺激作用下，平滑肌细胞核内HMGB2蛋白可出现明显的胞外分泌(分泌型HMGB2)。

通过构建平滑肌细胞特异性HMGB2基因修饰小鼠，作者发现HMGB2敲除可显著抑制低氧诱导的肺动脉高压肺血管重构及肺动脉平滑肌细胞表型转化。机制上，通过RNA测序及生物信息学分析，发现分泌型HMGB2通过作用于RAGE受体促进YAP蛋白激活促进肺动脉平滑肌细胞表型转化及肺动脉高压肺血管重构。

进一步，作者建立PH人群研究队列，回顾随访发现，相较于临床指南推荐的标记物BNP/pro-BNP，血清HMGB2对肺动脉高压诊断的特异性和敏感性更高，且与肺血管早期重构及患者的远期预后独立相关，表明血清HMGB2是预测PH患者肺血管重构良好的生物标记物。

综上，本研究从临床问题出发，发现低氧或者炎症损伤可促进肺动脉平滑肌细胞核内HMGB2蛋白异常胞外分泌，分泌型HMGB2通过促进平滑肌细胞表型转化促进肺血管重构及肺动脉高压进展。肺动脉高压患者血清HMGB2可作为肺血管重构早期预警及患者疾病严重性及死亡风险评估的特异生物标记物，具有重要的临床转化意义和价值，有望为逆转肺血管重构治疗提供新靶点及解决当前临床PH肺血管重构早期预测标记物缺乏且特异性差这一难题。

中南大学湘雅二医院心血管内科何玉虎副研究员与上海市第一人民医院孔德平教授为本文的共同通讯作者，本研究获得了国家自然科学基金面上项目的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.123.319916