全球群雄逐鹿疫苗研发，Nature刊发新冠中和抗体研究助推研发进程

导语：无论是疫苗的研发还是病毒血清学抗体靶点研究都在极力探索新冠肺炎治疗的可行性。

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在过去四个多月的时间里，新型冠状病毒大流行在全球范围内感染了近500万人。目前，南美洲已被宣布成为最新的病毒感染中心。尽管中国部分地区正谨慎准备重新开放，但在许多感染高发地区，冠状病毒病例仍在激增。随着越来越多的病例被报道，专家们担心某些国家和地区可能很快会经历第二波病毒传播——正因为如此，全球目前有超过100个机构正在争先恐后地尝试开发出成功的疫苗，或者正在尝试不同的药物和疗法以有效对抗病毒。

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目前，在研发中较为领先的疫苗有：

1.Moderna公司的RNA疫苗

莫德纳的RNA疫苗，在这场竞赛中处于领先地位，将在7月份进入临床试验的第二阶段。该公司利用一种新的mRNA序列来对抗被感染的蛋白质，并将指令传送到身体以产生必要的抗体来对抗感染。摩德纳公司已经成功地完成了临床试验的第一阶段，在这一阶段，该公司报告了至少8名研制出抗冠状病毒保护性抗体的候选者的阳性结果。

2. 中国CanSino生物制品有限公司疫苗

全球疫苗竞赛中最强大的新竞争者为中国CanSino Biologics公司开发的疫苗。到目前为止进行的研究称，这种疫苗已经通过人体测试阶段，似乎是安全的。该报告是基于《柳叶刀》杂志的一项研究，该研究从几个实验室对108名年龄在18-60岁之间的参与者进行的早期人体试验中得出的观察结果。这种疫苗是用一种名为Ad5病毒的特定突变制成的，这种病毒一旦注入细胞内就会改变蛋白质结构。一旦身体识别，病毒就能分解分子并阻止其进一步繁殖。该研究还表明，疫苗注射可能有助于身体的免疫和t细胞的生产。然而，要让这种疫苗接收到绿色信号还有很长的路要走，因为在注射期间已经观察到许多副作用。

3. 牛津大学疫苗

牛津大学和制药巨头阿斯利康公司合作研发的实验性疫苗自4月份开始试验以来就备受期待。该疫苗使用了普通感冒病毒的弱突变，腺病毒与SARS-CoV-2的遗传物质混合。虽然试验开始时进行了标准化的动物试验，但新的报告表明，疫苗在预防感染传播方面可能没有那么有效，因此可能无法阻止危险的冠状病毒的传播。

4. ICMR- Bharat生物技术国际有限公司疫苗

印度医学研究委员会(ICMR)和巴拉特生物技术国际有限公司(BBIL)最近宣布了合作，其分离出的冠状病毒株已在浦那的病毒学研究所得到鉴定。尽管实验性疫苗研究已经获得了足够的资金，专家们建议，这种旨在通过增强人体免疫力来对抗病毒的疫苗至少需要一年的时间。除此之外，印度血清研究所，印度免疫制品有限公司，Mylab也在加快疫苗的生产，以配合全球的努力。

5. 泰国mRNA疫苗

泰国上周(5月22日)宣布在小鼠身上取得阳性结果后，已经开始在猴子身上测试其新型疫苗，并希望在9月之前获得其有效性的明确结果。该疫苗使用信使RNA (mRNA)技术来削弱病毒株，并产生从根部对抗病毒的抗原。

6. 烟草疫苗

最新加入这场竞赛的是一家领先的烟草生产公司：英美烟草公司，该公司宣布将基于烟草叶子的蛋白质制造一种实验性疫苗。虽然该疫苗尚未获得FDA的批准，但在临床前期试验中，其工作原理已显示出良好的前景。

7. 辉瑞-BNTECH疫苗

这家制药巨头在一家德国公司的帮助下联合生产了这种疫苗，试验数据正在与科学家实时共享。这些试验目前正在德国和美国部分地区进行。

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与此同时，就在5月26号，Nature以“加速预览”形式发表了一篇名为“Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection”（人类新冠病毒感染引发的中和抗体）的研究，该研究由深圳国家感染性疾病临床医学研究中心（深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院）张政课题组与清华大学结构生物学高精尖创新中心张林琦、王新泉课题组的最新合作完成。研究中分离得到的高活性中和抗体为开发新冠病毒临床干预抗体打下了坚实的基础。

Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection，https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z

研究报告了从8个新冠肺炎感染者的单个B细胞中分离和鉴定的206个RBD-specifc单克隆抗体。并鉴定了具有有效的抗新冠肺炎病毒中和活性的抗体，这些抗体与血管紧张素转换酶2 (ACE2)结合受体结合域(RBD)的竞争能力相关。

一般来说，与ACE2的竞争（而不是结合亲和力）更能预测抗体的效力。最有效的抗体(P2C-1F11、P2B-2F6、P2C-1A3)与ACE2的竞争能力最强，表明阻断RBD与ACE2的相互作用是中和的有效替代。P2B-2F6和ACE2之间的结构冲突有望阻止RBD与ACE2受体的结合。在相似RBD表位或区域的竞争中也发现了抗体之间的巨大差异。最有效的抗体P2C-1F11与相对温和的抗体P2C-1C10针对的不是同一个表位。这些单克隆抗体可能被联合用于协同抗病毒作用。随着我们从研究样本中筛选更多的抗体，预计将发现更多有效和多样的抗体，这些抗体可用于针对SARS-CoV-2的临床干预。

图1.用伪病毒和活病毒进行抗体中和分析SARS-CoV-2。对(a)伪病毒或(b) SARS-CoV-2活病毒的中和活性。虚线表示病毒感染性降低了50%。(a)中的结果是两个独立实验的代表。结果(b) (n=3)表示平均SEM。Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection，https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z

然而，我们不能得出抗体反应和疾病进展之间的相关性。必须进行更大的队列研究，以阐明任何此类关联的驱动因素和影响。这将为基于抗体的干预研究提供关键的参考点。目前，高活性中和抗体的生产和临床应用工作正在全力推进中，力争尽快实施动物体内的安全性和保护性评估，开展人体临床试验和推向临床应用，造福广大新冠肺炎感染者。

事实上，早在5月14号，Nature上同样以“加速预览”形式发表的一项研究就从一名恢复期COVID-19患者体内分离出了2种特异性人类单克隆抗体(MAbs)。CA1和CB6在体外对新冠肺炎病毒表现出了强效的中和活性。此外，在预防和治疗环境中，CB6都能抑制恒河猴的新冠肺炎病毒感染。CB6可以识别与SARS-CoV-2受体结合域(RBD)中的血管紧张素转换酶2 (ACE2)结合位点重叠的表位，从而通过空间位阻和直接的界面-残留竞争干扰病毒/受体的相互作用。

图2. 在体外，CB6和CA1可有效中和SARS-CoV-2伪病毒或SARS-CoV-2活病毒。A human neutralizing antibody targets the receptor binding site of SARS-CoV-2. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2381-y

综上，对抗和治疗新冠肺炎病毒的研究正在以多方面、多渠道、多角度在实验室及临床开展，无论是疫苗的研发还是病毒血清学抗体靶点研究都在极力探索新冠肺炎治疗的可行性。世卫组织专家Soumya Vishwanathan做出了一些预测，他在接受采访时表示，我们可能需要很长一段时间才能与该病毒说再见。“我认为，在4到5年的时间框架内，我们可能会控制这种局面。”她还补充说，“即使疫苗和治疗计划正在探索中，仍有很多事情需要考虑，包括生产、试验的安全性、任何副作用、价格或运输等。”总之，新冠肺炎治疗方案探索道阻且长，但新的研究也不断带来新希望。

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