全身麻醉药对发育期大脑影响的研究进展

因外科手术或介入治疗，全世界每年约有150万婴幼儿行全身麻醉。近年来全身麻醉药发育期神经毒性是临床麻醉关注的热点问题。众多研究认为临床上常用的全身麻醉药包括异氟醚、氯胺酮以及丙泊酚等，单独或是联合用药可引起发育期动物脑区的神经元调亡。目前有很多学者致力于全麻药物引起神经元损伤机制以及防治措施的研究，本文对此做一综述。

大脑快速发育期的特点

人脑快速发育期主要发生在胚胎后3个月至出生后2~3岁，这一时期被称为大脑生长的快速爆发期（Brain Growth Spurt，BGS）。啮齿类动物的BGS则是在出生后2周内，这一时期的神经发育与大量的生理生化改变有关，使不成熟的大脑向成熟的大脑转变，在大脑发育过程中有50%~70%的神经元以凋亡形式清除。在生理情况下，大脑神经元的凋亡有助于大脑结构和功能的正常建立，而在病理情况下伤害性因素诱导神经元过度凋亡，影响其正常生理功能。在BGS，大脑对内外环境的影响异常敏感，而全身麻醉药主要作用于中枢神经系统发挥麻醉作用，如果在此时间内使用全身麻醉药就有可能对大脑发育产生影响。

临床常用全身麻醉药对大脑发育的影响

氯胺酮动物研究认为重复使用氯胺酮会引起发育期大鼠大脑的多个脑区凋亡样损伤，且氯胺酮可呈剂量时间依赖性诱导发育期大脑退行性变。有研究表明只有高于麻醉剂量的氯胺酮具有明显的神经毒性，而麻醉剂量的氯胺酮不会引起神经细胞凋亡的大量增加。给孕122d的和出生6d的猴子注射氯胺酮20~50mg/kg，持续24h可以明显的观察到神经元的死亡以及成年后认知功能的损害，但短时间（仅仅作用3h）或给较成熟的动物作用24h都不会引起神经退行性变。氯胺酮还可引起原代培养皮层神经元凋亡，虽然实验所用剂量有一定的差异，但均呈现剂量依赖性关系。目前多数研究认为氯胺酮只有在作用时间足够长，作用浓度足够大时才会引起神经元结构和认知功能损害。目前有一系列临床病例报道，在新生儿和幼儿使用氯胺酮持续麻醉24h，不会导致神经后遗症，但这些病例只是报道了近期表现，对远期神经系统的损伤未进行评估。

氯胺酮诱导发育期大脑损伤的机制国内外学者进行了大量的研究。NMDA受体是中枢兴奋性氨基酸离子型受体，在中枢神经发育的过程中NMDA受体通过不同亚型的选择性表达，改变自身的结构和功能，进而影响NMDA受体介导的Ca2+内流，调节神经元内Ca2+依赖的第二信使系统，最终实现对中枢神经系统发育过程的复杂调控。氯胺酮通过阻断NMDA受体，抑制钙震荡，钙震荡不同的频率和振幅编码着重要的信息，这些信息介导神经元迁移、分化、轴突和树突的生长、突触连接的建立、甚至包括神经元坏死或凋亡等过程，所以氯胺酮对发育期神经元钙震荡的抑制，可能对神经元的生长发育造成一定影响。还有研究认为氯胺酮可通过影响神经干细胞的增殖分化等过程发挥其神经毒性作用。

丙泊酚GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。研究表明GABA受体在胚胎期有短暂的增强神经传导的作用，此时激动GABA受体将增强氯离子通道的转运功能，使神经元细胞产生超极化，进而导致大脑不同区域的未成熟神经元发生异常改变。丙泊酚通过激动GABA受体发挥全麻作用，目前众多研究表明丙泊酚可影响幼鼠神经元的结构和认知功能，并可促进神经元的退行性变，导致成年后学习记忆方面的缺陷，其对神经元的损害程度呈时间和浓度依赖性。

关于丙泊酚引起发育期大脑损伤的机制国内外进行了一系列研究。丙泊酚对新生大鼠大脑发育以及远期学习记忆功能的影响，可能与细胞内某些蛋白如神经营养因子和Akt的异常表达有关。丙泊酚对神经干细胞的增殖分化也可产生影响，进而影响神经元的发育。丙泊酚对发育期大脑损伤的机制仍待进一步研究。

异氟醚挥发性麻醉药产生麻醉作用的确切机制目前还不是十分清楚，但此类药物都具有GABA受体激动和NMDA受体拮抗的特性。目前研究最多的是异氟醚。异氟醚可不同程度地影响发育期大鼠的神经发育和远期的认知功能。异氟醚作用于发育早期星形胶质细胞，延迟部分发育期星形胶质细胞向成熟期形态的转变，诱导部分星形胶质细胞凋亡，损伤发育期星形胶质细胞的骨架结构。另外异氟醚可短暂上调发育期大鼠海马促炎因子IL-1β、IL-6和TNFa的表达，激活胶质细胞、抑制兴奋性神经递质重摄取并提高神经元对兴奋性神经递质的反应性，产生神经毒性，从而影响学习记忆功能。异氟醚还能增强发育期神经细胞内的钙离子振荡，使轴突生长速度变缓，轴突总长度及分支数目减少，还可改变卩淀粉样蛋白前体蛋白的生成及降解过程，促使Afi集聚形成寡聚体进而形成神经毒性反应最终引起神经元的变性。有关异氟醚引起发育期大脑损伤的确切机制还有待于进一步研究。

七氟醚七氟醚作为小儿麻醉另一常用吸入麻醉药，最近研究表明七氟醚可引起发育期动物大脑损伤，并可引起远期学习记忆损伤。研究认为七氟醚暴露时间长短与损伤程度密切相关。关于七氟醚引起发育期大脑损伤的机制近年来进行了一系列的研究。有研究表明七氟醚引起的发育期大脑损伤与ERK信号通路有关。七氟醚还可通过影响神经发育相关microRNAs的表达引起发育期大脑损伤和远期学习记忆损伤。

全身麻醉药联合使用在实际临床麻醉中患儿常常同时或先后使用几种不同的全身麻醉药，实验证据表明麻醉药同时使用可加重对发育期大脑的损害。研究表明单独异氟醚或联合咪达唑仑能诱导发育期大鼠大脑海马、皮质、丘脑区域Caspase-3表达增加。有研究报道7日龄大鼠接受咪唑安定-氧化亚氮-异氟醚复合麻醉6h可致发育期大鼠大脑广泛脑区损伤，并引起永久性学习能力缺陷。虽然提出复合麻醉其中的一个主要理由是为了避免单一药物高浓度可能带来的不良反应，但目前的研究结果提示有必要对该做法的风险/收益进行重新评估。

针对全身麻醉药神经毒性的干预措施

针对全身麻醉药引起的发育期大脑损伤，NIH、FDA以及IARS要求学者一方面要研究其发生机制，另一方面要寻找有效的措施来防治麻醉药所引起发育期大脑损伤。近年来国内外研究取得了一些进展。

褪黑素褪黑素作为自身分泌的内源性激素，其结构稳定、无毒，具有抗氧化和神经保护功能，具有高度脂溶性，穿过血脑屏障与神经元的细胞膜和细胞核上的受体结合，抑制胞膜和核内DNA脂质过氧化物的形成，减少线粒体内ROS的大量积聚，从而抑制氧化应激诱导的细胞凋亡。褪黑素通过抗氧化应激、抗炎及抗凋亡作用对兴奋性毒性导致的幼年动物中枢损伤产生脑保护作用。褪黑素可以抑制全麻药诱导的发育期神经元细胞色素C释放、Caspase-3的激活，上调抗凋亡因子Bcl-xL的表达，进而减轻异氟醚诱导的发育期神经元凋亡。

氙气氙气是新发现的一种吸入性麻醉药，是无色、无味、无嗅的惰性气体。离体和在体实验证实了氙气的神经保护作用。氙气不同于其他的NMDA受体拮抗剂，如:一氧化氮、氯胺酮等，不会诱导锥体神经细胞中c-Fos的表达，而c-Fos的表达认为是判定大脑区域神经细胞毒性的标志，而且氙气不会造成精神行为学变化。氙气对氯胺酮诱导大鼠后扣带皮层内c-Fos表达的抑制作用呈浓度依赖性。氙气本身不引起发育期神经元凋亡，而且当其和异氟醚同时吸入时能减轻异氟醚引起的发育期神经元毒性，其机制可能是抑制了细胞色素C释放及Caspase-9、3的激活。

17-雌二醇研究表明17-雌二醇作为一类神经活性甾体，可在大脑合成，具有促进神经发育、神经元存活、轴突再生的作用。有研究显示17—雌二醇可对抗全麻药咪唑安定，笑气，异氟醚联合应用诱导的发育期大脑Akt表达下调，增强TrkB信号通路，相对抑制了全麻药激活的p75NTR信号通路，进而降低活化caspase-3的表达，减轻发育期大鼠大脑的凋亡。酒精作为一种古老的麻醉药，可引起发育期大鼠大脑损伤，Ramezani等研究表明17-雌二醇可通过抗氧化机制对酒精引起的发育期大脑损伤产生保护作用，并改善远期行为学改变。有研究表明17—雌二醇可对抗氯胺酮引起的原代培养皮层神经元凋亡和发育期大鼠大脑损伤。最近研究表明17—雌二醇可通过线粒体膜电位抑制丙泊酚引起的原代培养皮层神经元凋亡。

右美托咪啶右美托咪定主要作用于脑和脊髓的a肾上腺素能受体发挥麻醉作用。右美托咪定可激活PI3K-Akt信号通路、上调Bcl-2的表达，从而减轻异氟醚诱导的发育期神经元凋亡。另有研究认为右美托咪定本身对发育期大鼠大脑以及远期学习记忆不产生损伤，但可降低氯胺酮引起的发育期大脑损伤并改善远期学习记忆损伤。最近有研究显示右美托咪定可减轻丙泊酚诱导的发育期大鼠神经损伤。

p75NTR抑制剂异氟醚激活小G蛋白RhoA及其下游的Rho激酶，RhoA是抑制中枢神经轴突生长的重要信号转导物质，可促进肌动蛋白解聚从而导致神经轴突生长锥塌陷、树突丢失及神经凋亡，而P75NTR抑制剂TAT-Pep5降低RhoA的表达，缓解异氟醚诱导的突触减少、神经元凋亡等。

左旋肉碱左旋肉碱是L-赖氨酸的衍生物，具有生物活性的肉碱，可产生神经保护作用，可用于治疗缺血性脑损伤和神经退行性疾病。它可以转运胞质的长链脂肪酸进入线粒体具有促进脂肪酸在线粒体的—氧化、转运能量、抗氧化等多种重要生理功能。冗加等^研究显示，左旋肉碱能有效减轻异氟醚引起的发育期大脑神经元凋亡，由于左旋肉碱是一种抗氧化剂，因此研究者认为其保护作用可能是对Bcl-XL和Bax等家族蛋白的调节，通过调节线粒体途径抑制了Caspase-3介导的神经元凋亡。还有研究表明左旋肉碱可对丙泊酚引起的神经干细胞损伤产生抑制作用。

NAP以及维生素UTurner等研究显示给出生后7d的大鼠氯胺酮前15min给予NAP以及维生素D3均可降低氯胺酮引起的大鼠大脑皮层区神经损伤，另外还发现先给予小剂量的氯胺酮也可大大减轻后面大剂量氯胺酮引起的神经损伤。

氮气研究显示同时吸入氢气和七氟醚，可降低七氟醚所致的发育期神经元自由基的产生、减少发育期神经元凋亡，并可改善七氟醚所致的长期认知功能障碍。

中草药一些中草药可对麻醉药引起的发育期大脑损伤产生保护作用。有研究表明芦丁可对丙泊酚和七氟醚引起的发育期大鼠大脑损伤以及远期学习记忆损伤产生抑制作用[3]。石永勇等研究表明麝香酮可对氯胺酮引起的发育期大鼠神经损伤产生保护作用。另有研究表明醒脑静可抑制七氟醚引起的发育期大脑神经损伤。

小结

目前有关全身麻醉药发育期神经毒性的研究多数集中于动物实验研究，其研究结果仍需在人体验证。全身麻醉药是否引起发育期大脑损伤仍存在争议。部分学者认为全身麻醉药可引起发育期大脑退行性病变，并损害长期的学习记忆功能，确切的机制目前还不是十分清楚，还有待于进一步研究。研究表明多种药物可减轻全身麻醉药对发育期大脑的损伤，但其在婴幼儿应用的安全性还有待进一步研究考证。因此在没有确切的证据之前，婴幼儿应尽量避免长时间和（或）重复使用全身麻醉药。