Neuron：压力过大，记得“吃糖”：浙江大学胡海岚团队揭示天然抗抑郁新机制

缓解，在厌恶刺激终止后的食欲状态，是进化上保守的。理解这种保守现象的行为作用及其潜在的神经生物学机制是开放和重要的问题。

2023年9月29日，浙江大学胡海岚团队在Neuron 在线发表题为“Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors”的研究论文，该研究发现在慢性应激小鼠中，身体压力的缓解程度与个体对抑郁样行为的恢复能力密切相关。

值得注意的是，阻断压力释放会导致类似抑郁行为的脆弱性，而在压力后不久提供的自然奖励（如给予蔗糖和巧克力的自然奖赏）则会促进恢复力。应激缓解是由与奖励相关的中边缘多巴胺神经元介导的，在应激终止后，这些神经元表现出长达一分钟的持续激活。回路方面，激活或抑制腹侧被盖区下游电路在短暂缓解期间双向调节抑郁恢复。这些结果揭示了应激缓解在抑郁恢复中的进化功能，并确定了介导这种作用的神经基质。

情绪的一个迷人的特点是，积极和消极的状态可以交织在一起，密切互动。特别不可思议的是，强烈的情绪状态结束后往往会出现相反的情绪状态。虽然从物质诱导的愉悦情绪中产生的厌恶戒断状态已经被广泛研究过，但相反的现象，即在负面刺激结束后的食欲状态—所谓的“缓解”—却很少被探索。

缓解的正效价已在果蝇、啮齿动物和人类身上得到证实。利用缓解的食欲状态，研究人员建立了缓解学习范式，将压力、威胁或痛苦的结束/遗漏与线索联系起来，以加强行为。药理学和最近的神经回路研究表明，多巴胺(DA)系统是激活的，并且是基于缓解的学习所必需的。然而，尽管缓解学习取得了进展，关于压力缓解本身的几个基本问题仍未得到解答：DA神经元及其下游投射如何编码压力缓解，以及在什么时间尺度上？解脱状态的进化目的是什么?这种积极的情绪状态能被用来对抗精神疾病，比如抑郁症吗?

机理模式图（图源自Neuron）

众所周知，压力会引发一些人的抑郁，但也会引发另一些人的恢复能力。这种压力恢复能力的个体差异的神经生物学基础已被证明是一系列积极的应对过程。最近的研究揭示了多个层面的恢复机制，包括表观遗传调节、神经元活动和神经发生。在神经回路水平，腹侧被盖区(VTA) DA回路在调节弹性中的因果作用被强调。压力和缓解之间的内在对立提出了一种有趣的可能性，即缓解可以抵消压力的有害影响，在压力恢复能力中发挥作用。然而，这种可能性还没有经过实验检验。

为了解决这些问题，作者采用钙光度法以及电生理和光遗传学技术来探索应激缓解在抑郁症恢复能力中的作用。该研究提供了小鼠应激缓解的可扩展测量，并确定了其食欲价和瞬态时间窗。值得注意的是，作者发现压力缓解的程度与慢性应激小鼠对抑郁样行为的恢复水平呈正相关。纤维光度法和体内光遗传学操作表明，应激缓解使伏隔核外侧壳(NAcLat)和背内侧壳(dNAcMed)的单独伏隔中脑DA投射，以防止不同方面的抑郁样表型。通过阻断或加强压力释放，能够促进或防止类似抑郁的行为。总的来说，该研究表明，压力缓解是一种对抗抑郁的自然恢复机制，即通过自然奖励来增加压力缓解的积极效价，以预防抑郁症。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00668-2