Nat Neurosci：重庆医科大学谢鹏/郑鹏揭示雌性食蟹猕猴抑郁样行为相关的脑部细胞类型和皮层层特异性基因表达的变化

重度抑郁症是全世界面临的严重公共卫生挑战；然而，潜在的细胞和分子机制大多是未知的。

2023年7月14日，重庆医科大学谢鹏及郑鹏共同通讯在Nature Neuroscience在线发表了题为“Integrating spatial and single-nucleus transcriptomic data elucidates microglial-specific responses in female cynomolgus macaques with depressive-like behaviors”的研究论文，该研究使用单核RNA测序和空间转录组学分析了雌性食蟹猕猴的背外侧前额叶皮层与社会压力相关的抑郁样行为。

该研究发现与抑郁样行为相关的基因表达变化主要发生在小胶质细胞中，研究报告了促炎小胶质细胞亚群在抑郁样条件下富集。单核RNA测序数据鉴定了6个与抑郁样行为相关的富集基因模块，这些模块通过空间转录组学进一步解析。与蜷缩和独坐行为相关的基因模块在皮层浅层的神经元和少突胶质细胞中表达，而与运动和友好行为相关的基因模块在皮层中深层的小胶质细胞和星形胶质细胞中富集。与抑郁样行为相关的小胶质细胞亚群富集于皮层深层。总之，该研究结果显示了细胞类型和皮层层特异性基因表达的变化，并确定了一种与雌性非人类灵长类动物抑郁样行为相关的小胶质细胞亚群。

根据世界卫生组织的数据，自2017年以来，重度抑郁症(MDD)已成为世界上导致残疾的主要原因，影响着全球数百万人。对重度抑郁症潜在病理生理学的初步研究主要集中在神经回路、神经可塑性和神经发生方面。新兴的研究表明，小胶质细胞——一种常驻免疫细胞——也与抑郁症的发展有关。激活小胶质信号通路，如白细胞介素-6和环氧化酶-1介导的前列腺素合成和神经炎性caspase-1通路，可能导致抑郁样行为。

此前，从诊断为重度抑郁症的患者的死后样本或抑郁症动物模型的脑组织中提取的大量脑转录组学为理解重度抑郁症的病理生理提供了重要线索；然而，大量RNA测序分析不能提供单细胞分辨率。单核RNA测序(snRNA-seq)等技术使研究人员能够研究中枢神经系统(CNS)的细胞异质性，区分主要细胞类型之间的基因表达模式，并识别与疾病相关的特定亚型。

认知功能如情绪控制与背外侧前额叶皮层(dlPFC)有关。dlPFC是经颅磁刺激治疗重度抑郁症的靶区，也是脑机接口的可行区域。大脑的空间组织从根本上与细胞间通讯、细胞组织和神经回路功能有关。空间转录组学(ST)允许在组织切片上生成空间分辨的基因表达图谱。然而，空间细胞数据的缺乏限制了它们在临床干预中的应用。在这里，该研究的目标是在非人类灵长类动物模型中提供与MDD相关的细胞和分子变化的分子作图。

社会压力会导致人类重度抑郁症。啮齿动物的重度抑郁症模型提供了对重度抑郁症的分子机制的见解。然而，需要注意的是，这些与抑郁相关的模型大多是由身体压力或不同类型的非社会压力源的组合构建的，如慢性不可预测的轻度压力范式，这与导致抑郁的心理和社会压力不同。社会等级在猕猴群体中自然形成;由于它们生活在一个类似后宫的社会单位中，从属个体主要是女性，并且长期遭受来自主导个体的社会压力。因此，一些低等级的雌性猕猴可能会表现出类似抑郁的行为。

此前，该研究团队开发了一种行为评估系统，用于量化雌性猕猴的抑郁行为，通过一项测试来记录典型行为的持续时间，例如在没有人类干预的情况下蜷缩在一起、独自坐着和在围栏内运动。在雌性抑郁样猕猴(DL)中发现了显著的代谢组学、脂质组学和宏基因组学改变。这种范式是一种很有前途的抑郁模型，因为它是在相对自然的条件下发展起来的，能更好地模仿人类的抑郁经历。因此，由于非人类灵长类动物在生理、神经解剖学、生殖、认知和社会复杂性方面与人类有着显著的相似性，因此它是单核和ST研究的一个有希望的来源。

虽然snRNA-seq在单细胞分辨率上区分转录组变化，但在测序前由于组织解离而丢失空间信息，从而限制了对微环境细胞相互作用和组织的理解。相应地，ST分析可以识别原位转录组和位置特征，但缺乏单细胞分辨率。ST分析中的每个点捕获10200个细胞的转录组，具体取决于组织环境。因此，整合snRNA-seq和ST分析是一种很有前途的策略，可以克服各自的局限性，提供全面和公正的分析。

实验设计与分析示意图（图源自Nature Neuroscience ）

该研究通过长期的行为观察，鉴定了19只社会等级不同、行为特征严重程度不同的雌性猕猴。该研究对来自同一脑样本的同质dlPFC组织进行了snRNA-seq和ST分析。研究使用snRNA-seq分析了细胞类型特异性表达，并鉴定了与抑郁样行为高度相关的细胞类型和亚型。此外，利用ST分析，该研究从确切的位置确定了传递特定功能信息的ST区域。最后，通过整合这两种数据模式，该研究根据潜在的细胞类型参与和功能区域仔细检查了类似抑郁的行为。

总之，该研究整合了snRNA-seq和ST两种技术，分析了非人类灵长类动物抑郁模型的dlPFC，并提供了抑郁特征的空间分辨率，这可能加强了小胶质细胞在社会压力相关抑郁行为中神经炎症的作用。此外，该研究利用STs绘制了与行为变化和功能区域相关的基因模块，这种组合方法可能有助于绘制其他行为。该研究的发现为抑郁症提供了潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01379-4