Cancer Cell：从肠化生到胃癌的秘密被解开

胃癌 (GC) 是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管近期在早期检测和癌症易感性筛查方面取得了进展，但 GC 诊断通常发生在晚期，限制了治疗效果。因此，迫切需要解决胃癌 (GC) 的问题。需要了解导致恶性肿瘤的早期相互作用和信号事件，这可能为早期诊断方法的发展铺平道路。肠GC是最常见的GC类型，会经历不同的组织学阶段，从胃炎开始，进展为肠化生(IM)、不典型增生和最终的癌症。IM 是一种癌前病变，其特征是胃上皮内壁被肠样细胞取代，显着增加发生 GC 的风险。破译影响胃癌发生的因素势在必行。目前，IM和GC之间的分子联系尚未完全清楚，并且GC异质性是否发生在癌前阶段仍不确定。研究这些未解决的问题需要专门设计的患者队列、纵向样本以及多维数据与患者结果的整合。

胃癌流行病学计划 (GCEP) 是一项前瞻性、纵向、多中心研究，旨在评估肠化生与胃癌之间的关系。该研究随访良好，并配备了高质量的患者结果信息，为 用于分析从 IM 到 GC 的基因组和转录变化的队列平台。在这个精心设计的队列的基础上，在本期《Cancer Cell》中，Huang 等人通过 DNA 测序、批量/单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和空间转录组分析分析了来自 692 名受试者的 1,256 份胃样本 研究 IM 的驱动突变、异质性、分子亚型和组成，使其成为迄今为止涵盖胃癌前期和恶性肿瘤的最广泛的研究。通过多组学分析，本研究揭示了正常胃组织、IM胃组织和发育异常胃组织内的动态转变，重申了化生在胃癌发展中的重要作用。

在基因水平上，作者鉴定了 26 个候选 IM 驱动基因。这些基因可分为转录因子、表观遗传调节因子、肿瘤抑制因子、癌基因和激酶，表明与癌症发展相关的组织相比，癌前组织经历着不同的选择压力。这些突变赋予祖细胞竞争优势，可能导致形成定植正常组织的突变克隆。据报道，其中一些驱动基因与肠道干细胞稳态有关（例如 SOX9、ARID1A、FBXW7、FOXA2 和 KLF5）。值得注意的是，SOX9 被鉴定为一种新的 IM 驱动基因，在胃窦 IM 中特别富集。SOX9突变的样品呈现出高干细胞表型、活跃的氧化磷酸化和MYC信号通路，表明IM中的SOX9突变可能促进肠道干细胞谱系和克隆扩张。然而，GC 中 SOX9 突变频率的降低表明 SOX9 突变的 IM 克隆可能不是恶性肿瘤的必然前兆。相反，TP53突变更有可能在IM发病后的胃肿瘤发生后期发生。  

克隆扩张通常与癌症相关突变有关，可能代表恶性转化的第一步。然后，作者深入研究了正常胃上皮进展为癌症期间的克隆动态。他们发现，在与发育不良同时发生的活检中，克隆大小进一步扩大，特别是在胃窦，但不是身体/贲门。这一观察结果与大多数发育不良和早期 GC 发生在胃窦的事实相符。大多数 IM 克隆在遗传上是独特的，并且具有高度动态性和短暂性。相比之下，发育不良组织中的基因克隆可能更持久，增加了转变为完全恶性肿瘤的可能性。这些发现表明，从肠化生到上皮瘤形成的进展是肿瘤发展的关键阶段，为精确预防和逆转肿瘤形成提供了关键点。

但是，IM 的组成在癌症发展过程中是如何演变的，以及哪些因素具有恶性潜力？为了回答这个问题，作者应用 scRNA-seq 和空间转录组分析来揭示 IM 生态系统。在单细胞水平上，观察到胃谱系、肠型谱系、免疫细胞和基质细胞构成了 IM 生态。值得注意的是，不同谱系的化生细胞在调节微环境方面表现出不同的作用，这表明即使在同一患者中，癌症风险水平也不同。研究重点关注肠道谱系，表明 IM 严重程度与所有肠道细胞谱系比例的增加相关。具体而言，肠道干细胞具有氧化磷酸化、SOX9 和 MYC 相关表达特征，似乎与早期 GC 细胞关系最为密切。这些发现表明，肠干细胞为主的谱系比例较高的胃 IM 为肠型 GC 提供了细胞库，并且可能具有更高的发展为 GC 的潜力。

肠化生（IM）是一种与胃癌（GC）风险增加相关的癌前病变。然而，区分这两个阶段的分子特征和异质性仍不清楚。Huang 等人提供了从 IM 到 GC 转变的时空见解，为 GC 定制精准预防策略提供了潜力。

根据 IM 高度异质性的证据，Huang 等人应用 183 个癌前 GC 样本的大量 RNA-seq 转录组，并将 IM 分为三种亚型：窦 IM、体/贲门 IM 和假窦化 IM 的特殊亚型。后一种亚型位于胃体/贲门，但表达与胃窦 IM 相似的转录，对应于先前报道的现象“假胃窦化”或“表达解痉多肽的化生”，这是与幽门螺杆菌感染相关的过程。作者提供了全面的研究 对 IM 亚型的分析，揭示了包括窦细胞类型增加和体细胞/贲门细胞类型减少、克隆大小和突变率增加（例如 ARID1A）、独特的微生物环境以及干细胞显性特征减少等特征。有趣的是，假窦状 IM 表现出明显的炎症特征，表明在这种特定 IM 亚型的发病机制中存在潜在的慢性感染。伪窦状 IM 还表现出细菌负荷增加和多样性下降，这与特定的口腔相关微生物群落有关。这些结果与之前的观察一致，即幽门螺杆菌与口腔相关细菌的共存有关，表明这些微生物的存在可能启动促炎症过程，并与其他导致癌症发展的因素协同作用。然而，由于口腔微生物群是一个复杂的生态系统，口腔微生物群与GC之间的因果关系以及幽门螺杆菌的作用仍存在争议。需要进一步研究来验证特定细菌在胃癌发生中的作用。然而，从转化的角度来看，可以探索明确的干预措施，例如定制抗生素或改善口腔卫生，以预防或逆转假性窦化 IM 的过程。最后，作者评估了分子结果的临床相关性，以对 IM 患者的发育不良风险进行分层。与单独的临床模型相比，结合分子和临床模型可以在预测不典型增生方面取得优异的性能，为临床预防和监测提供见解。    

Huang 等人的启发性发现强调了将分子事件与临床模型相结合以改善 GC 风险分层的潜在好处。这些发现还提出了一些需要进一步调查的重要问题。虽然这项研究揭示了不同 IM 的免疫异质性，部分解释了免疫系统在癌变中的作用，但仍然需要深入研究在肿瘤形成的初始阶段，癌前细胞或谱系如何与免疫监视相互作用。另一方面，丰富的多组学数据为从 IM 到 GC 的进展提供了宝贵的临床见解。然而，有必要进行进一步的实验研究来验证所涉及的分子决定因素并评估口腔微生物群对肠型胃癌进化的影响。此外，考虑到临床意义，探索如何利用多组学数据中的知识来开发更有效的干预措施来逆转胃部 IM 至关重要。

总之，Huang 等人利用精心设计的临床队列来阐明癌前肠道谱系向恶性细胞的进展，为化生细胞的细胞程序和 IM 的时空异质性提供了重要的见解。这项研究强调了 IM 在癌症发展中的关键作用，以及肠道 GC 可能由表达肠道和干细胞标记物的肠道干细胞主导的 IM 谱系子集引起。从基础生物学角度来看，这些发现为理解胃癌发生的特征和机制提供了线索和科学基础。它们还对开发监测早期 GC 起源的新生物标志物具有重要意义。在临床方面，将分子特征整合到临床风险分层模型中可能有望促进GC精准预防的合理设计。

原始出处：

Spatiotemporal genomic profiling of intestinal metaplasia reveals clonal dynamics of gastric cancer progression，Cancer Cell . 2023 Dec 11;41(12):2019-2037.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2023.10.004.