【Blood】完全缓解伴部分血液学恢复作为AML靶向治疗的姑息性终点

AML靶向治疗的CRh

强烈治疗是急性髓细胞白血病（AML）的标准治疗，虽然其与严重器官毒性和治疗相关死亡率相关，但总生存期(OS)的改善超过风险，特别是在以治愈为目的的情况下。因此，长期以来，OS一直是衡量以治愈为目的的AML新强化疗法疗效的公认指标。此外，持续完全缓解(CR)也作为疗效终点，用于支持AML治疗药物的批准。

IDH1、IDH2和FLT3抑制剂等分子靶向药物具有减少白血病细胞负荷的潜力，即使连续用药也不会产生实质性的骨髓抑制。虽然改善OS一直是AML治疗的目标，但分子靶向药物的适度安全性也为姑息治疗提供了有利的获益-风险。在这种情况下，持续的CR和CR伴部分血液学恢复(CRh)在一定程度上也用于监管决策，以维持足够的血细胞计数、防止感染和避免在持续治疗期间输血。

《Blood》近日发表一项841例成人AML患者的汇总分析，以表征在接受艾伏尼布、olutasidenib、enasidenib和吉瑞替尼靶向治疗后达到CRh的AML患者的临床结局。该研究的目的为评估缓解与临床结局的相关性，确定在CRh是否较未缓解(NR)可提供更好的临床获益，并与CR相媲美。

重点

1、对于非骨髓抑制性靶向治疗，CRh与摆脱输血依赖以及延迟严重出血或感染相关。

2、CRh可能意味着AML非骨髓抑制性治疗具有姑息性获益。

研究方法

该分析包括AG120-C-001研究（艾伏尼布）、2102- hm -101研究（olutasidenib）、AG221-C-001研究（enasidenib）、2215-CL-0101和研究2215-CL-0301（吉瑞替尼）的数据，且仅纳入存在靶向基因变异且接受靶向治疗的患者。根据最佳缓解分为CR、CRh、CRL（CR伴较少血液学恢复）和NR（详见表1）。

摆脱输血依赖(TI)定义为在治疗期间连续至少56天(TI-56)或112天(TI-112)没有输红细胞(RBC)或血小板(PLT)。

研究结果

患者特征

共纳入841例成人患者，中位年龄67岁。33例(4%)为新诊断，其余为复发或难治性AML。所有841例患者的人口统计学和疾病特征见表2。207例患者接受艾伏尼布治疗，147例患者接受olutasidenib治疗，193例患者接受enasidenib治疗，294例患者接受吉瑞替尼治疗。中位治疗时间为4.2个月；治疗6个月以上的占34%，治疗1年以上的占14%。

治疗反应

治疗期间疾病最佳反应包括：163例(19.4%) CR、52例(6.2%) CRh、142例(16.9%) CRL和484例(57.6%) NR。

随着时间的推移，缓解者的累积比例见图1（按治疗获得的最佳缓解分组）。至首次CR或CRh的平均时间为2.8个月。在CR患者或CRh为最佳缓解的患者中，92.1%是治疗后6个月内获得，只有1.4%为治疗1年内(图1)。对于下文缓解与生存的相关性的分析，患者在治疗的任何时间按最佳缓解进行分类，以确保可反映所有缓解者，包括晚期缓解者。

缓解与摆脱输血依赖

352例(41.9%)患者获得TI-56, 221例(26.3%)患者获得TI-112。在TI-56或TI-112患者中，超过98%的患者是在治疗的前6个月内达到TI期。表3为TI-56或TI-112的比例（根据最佳缓解分层）和相对于NR的风险差异。超过90%的患者CR或CRh获得TI-56，但是只有27.5%的CRL患者获得TI-56，且CR或CRh患者与NR相比风险差异显著；TI-112方面也相似(表3)。比较CR和CRh患者时，TI-56的比例没有差异(差异-4.0%)，但CRh患者较少达到TI-112 (CRh vs CR的风险差-17.5%)。因此得出结论，摆脱输血依赖是由CR或CRh一致性给予的，但CRh的效果略低于CR。

缓解与其他临床结局

评估的白血病相关不良事件包括发热性中性粒细胞减少、严重感染和严重出血。表3显示了根据治疗后的最佳缓解分层，报告的发生白血病相关不良事件的患者比例。与NR患者相比，CR患者三个白血病相关不良事件发生率均较低，而CRh患者严重出血的发生率较低；但对于CRL患者，白血病相关不良事件的发生率与NR患者无差异。

但应该指出，对治疗期间发病率的分析无法区分早期事件（反映立即治疗失败）和（临床获益期后的）后期事件，因此还进行了时间-事件（time-to-event）分析。如图2所示，经过一年随访，与NR患者相比，达到CR或CRh的患者所有三种白血病相关不良事件的风险比均较低，而达到CRL的患者发热性中性粒细胞减少的风险比略有下降。随着时间的推移，CRh患者与CR患者相比，发热性中性粒细胞减少 (HR=1.24)和严重感染(HR=1.73)风险有增加的趋势，但严重出血的风险无变化(HR=0.44)。因此可以得出结论，与NR相比，实现CR或CRh可以显著减少至发热性中性粒细胞减少、严重感染和严重出血的时间，但CRh的效果略低于CR。

图3显示治疗后最佳缓解与总生存率（OS）。与NR患者相比，CR、CRh或CRL患者的OS更高，并且在使用30天或60天界标的分析中没有变化。与CR患者相比，CRh患者 (CRh vs CR HR=2.80)或CRL (CRL vs CR HR=4.00) 的OS较低。不同药物的CR对OS有很强的影响(HR=0.07 -0.15)，但不同药物的CRh和CRL对生存的影响程度不一致。可以得出结论，CR是唯一与长期生存可靠相关的缓解状态。

缓解与患者报告结局（PRO）

还确定了疾病缓解是否可反映于疾病症状的缓解或幸福感的正常化（1类PRO）。如表4所示，对于接受吉瑞替尼治疗的患者，与NR患者相比，CR患者的1类PRO评分比例更高，但FACT-LEUS评分无差异；1类PRO评分的CRh或CRL患者比例并不显著高于NR患者。对于使用olutasidenib治疗的患者，仅可获得EQ-VAS评分；根据疾病缓解装填，基线后EQ-VAS评分>80的比例，CR组为87.8%，CRh组为71.4%，CRL组为58.8%，NR组为30.5%。接受enasidenib或艾伏尼布治疗的患者没有数据。

由于在基线时PRO评分为1类的患者中无法检测到PRO的改善，还评估了从基线时的2类评分到治疗时的1类评分的转变。转移分析显示，CR患者PRO评分类别的改善趋势相似，而CRh患者的改善趋势不一致。总的来说，数据不足以证明CR以外的缓解状态与症状的缓解或幸福感评分的正常化始终相关。

缓解与变异等位基因频率(VAF)

评估了VAF是否因缓解状态而有所不同。如表5所示，与NR患者相比，CR或CRh患者骨髓或外周血中VAF <1%的比例更高，而CRL患者则不然。但由于采样时间、使用的分析方法和研究中缺失数据的水平存在差异，结果应谨慎解释。

总结

作者开展了一项汇总分析，以描述在临床试验中接受艾伏尼布、olutasidenib、enasidenib或吉瑞替尼单药治疗后达到CRh的AML患者的临床结局，以支持其在实践中的应用。该研究队列包括841例接受推荐药物剂量治疗的成年患者。在研究基线时，64.6%的患者依赖红细胞或血小板输注。与未缓解(NR)患者相比，CRh患者获得至少56天(92.3% vs 22.3%，p<0.0001)或至少112天(63.5% vs 8.7%，P<0.0001)摆脱输血依赖的比例更高，严重感染(HR=0.43，p=0.0007)或严重出血(HR=0.17，p=0.01)的风险随时间降低，总生存期(OS)更长(HR=0.31, p < 0.0001)；且所有药物的效果都一致。CRh患者与CR患者相比，对于TI-56和感染或出血风险的影响相似，但CRh对TI-112和OS的影响较小。

对于持续接受非骨髓抑制靶向治疗的患者，与未缓解患者相比，CRh可提供有意义的姑息治疗结果，并且与CR的效果相似（但稍弱）。但该结果不能外推到间歇性骨髓抑制治疗，其治疗相关的风险可能超过姑息性获益。

参考文献

Le RQ, et al.Complete Remission with Partial Hematological Recovery as a Palliative Endpoint for Treatment of Acute Myeloid Leukemia.Blood . 2024 May 10:blood.2023023313. doi: 10.1182/blood.2023023313.