Neurology：以生前萎缩为基础的阿尔茨海默病亚型的神经病理学特征
2022-07-10 Naomi MedSci原创
近日，一项发表在Neurology上的研究试图探讨阿尔茨海默病（AD）患者死前基于MRI的萎缩亚型在尸检神经病理特征和非AD病理改变上的差异。强调AD中基于萎缩的异质性相对于AD和非AD病理的重要性。
阿尔茨海默病（AD）的病理特征是淀粉样β蛋白（Aβ）斑块和tau神经原纤维缠结（NFT）。在超过40%的AD病例中有超过40%的病例报告了伴随的病理蛋白，如α-突触核蛋白（α-SYN）和TARDNA结合蛋白43（TDP-43）。
这种对AD大脑的多病态观点是否表明萎缩不仅是AD标志性病理的下游，而且是与一个或多个伴随病变的相互作用的下游？De Flores等人。研究了在死前核磁共振成像（MRI）上测量的内侧颞叶萎缩与死后神经病理的关系，并报告了tau病理与海马后萎缩有关，而TDP-43病理与前内侧颞叶萎缩有关。内侧颞叶萎缩虽然是一个共同的特征，但在AD患者中并不总是被观察到。越来越多的证据表明，AD的生物学异质性可能表现为不同的萎缩亚型：典型的AD、边缘占优势的AD、海马型AD和轻度萎缩的AD7，后两种表现为相对保存的内侧颞叶灰质结构。这种对AD大脑的多病态观点是否表明萎缩亚型可能不仅位于AD标志性病理的下游，而且可能与一个或多个伴随的病理相互作用？这一问题的答案还有待探索。
目前缺乏体内生物标记物来评估α-SYN和TDP-43等病理改变。近日，一项发表在Neurology上的研究试图探讨阿尔茨海默病（AD）患者死前基于MRI的萎缩亚型在死后的神经病理特征和非AD病理改变上的差异。其中主要研究问题是：（A）AD的生前萎缩亚型是否与死后AD和非AD病理的个体和/或伴发有关，以及（B）这种亚型-病理关系是否因大脑区域而异。与这些研究问题相对应，研究假设AD的生前萎缩亚型可能与不同的AD和死后评估的非AD病理有不同的关联，这可能因大脑区域而异。
从ADNI队列中，研究纳入了有以下情况的个体：生前MRI评估死前2年内的脑萎缩；死前诊断为AD痴呆/轻度认知障碍；死后证实的AD神经病理改变。根据最近的概念框架，生前萎缩亚型被建模为连续现象：典型性（跨越边缘为主的AD到海马区保留的AD）和严重性（跨越典型的AD到轻度萎缩的AD）。死后神经病理学评估包括AD征象、淀粉样β蛋白和tau蛋白，以及非AD病理、α-突触核蛋白和TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）。还调查了这些病理的总体伴随关系。部分相关性评估了生前萎缩亚型和死后神经病理结果之间的关系。
- 在31例患者中（26例AD痴呆/5例轻度认知损害，平均年龄=80岁，女性26%），生前典型性与神经病理特征呈显著负相关，包括淀粉样β蛋白（Rho=-0.39）、tau（Rho=-0.38）、α-突触核蛋白（Rho=-0.39）、TDP-43（Rho=-0.49）和伴随病理（Rho=-0.59）。
- 与海马区占优势的AD相比，边缘占优势的AD与更高的Thal时相、神经性斑块密度和TDP-43的存在相关。
- 在区域上，边缘占优势的AD在内侧颞叶结构中表现出更高的tau和α-突触核蛋白病理，更高的TDP-43与海马区保留的AD相比，皮质下/皮质下的病理伴随。
- 生前严重程度与病理伴随显著负相关（Rho=-0.43地区性），典型AD表现出比轻度萎缩AD更高的病理伴随。
研究提供了从生前到死后的直接验证，强调了了解AD中基于萎缩的异质性相对于AD和非AD病理的重要性。研究认为：（A）萎缩的典型性和严重性反映了大脑对AD和非AD病理易感性的不同方面；（B）边缘占优势的AD和典型的AD亚型有相似的生物学途径，使他们比海马区不存在AD的AD更容易受到AD和非AD病理的影响，后者可能遵循不同的生物学途径。我们的发现加深了对AD萎缩亚型与不同病理的关系的理解，增强了对AD生物学异质性的普遍认识，并可能有助于跟踪疾病进展和设计未来的临床试验。
文献来源：Mohanty R, Ferreira D, Frerich S, et al. Neuropathologic Features of Antemortem Atrophy-Based Subtypes of Alzheimer Disease [published online ahead of print, 2022 May 24]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000200573. doi:10.1212/WNL.0000000000200573
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