述评｜庄辉：重视丁型肝炎研究

1病毒学

丁型肝炎病毒(HDV)曾被分类为HDV科的唯一病毒属(genus of the deltaviridae family)，但最近被分类为卫星核酸核酶病毒域(Ribozyviria realm of satellite nucleic acids)三角病毒科(family of Kolmioviridae)，科名源自芬兰语“kolmio”(三角)，是参考希腊字母“Δ”。

HDV曾被认为是由类病毒即植物传染性因子进化而来，含有环状基因组，利用核酶的催化活性，经滚环机制复制。最近，从无乙型肝炎病毒(HBV)或未感染肝DNA病毒的物种，如鱼类、鸟类、两栖类动物和非脊椎动物中，发现了HDV样病毒。同时有研究证明，人类HDV可用不同属病毒如丙型肝炎病毒(HCV)和登革病毒的包膜糖蛋白作为其外膜，提示HDV样病毒在感染人类之前，已有动物感染，并经历了后生动物的整个进化史。

HDV复制的细胞模型也证明，在无HBV蛋白存在下，如用HDV的cDNA结构体、HDV RNA的DNA拷贝和HDV RNA转染培养细胞，HDV也可复制。在人体内，HDV复制不需要HBV仅见于肝移植患者，后者用乙型肝炎免疫球蛋白治疗，其肝脏无HBV标志物，但在肝移植后几周至几个月，仍可检测到HDV抗原。无HBV的HDV非常值得进一步研究。

2流行病学

HDV感染呈世界性流行，但至今全球HDV感染人数仍不清楚，已发表的3项荟萃分析估计的全球丁型肝炎病例数差异较大，分别为1 200万、4 800万~6 000万和6 200万~7 200万，说明各国缺乏可靠的HDV流行率和疾病负担数据。

由于乙型肝炎疫苗免疫，全球HDV感染流行率呈持续下降趋势。高收入国家于20世纪90年代即实施乙型肝炎疫苗免疫，并同时开展良好的乙型肝炎预防控制计划，其HDV感染流行率显著下降，但由于来自HDV高地方性流行国家的移民，HDV流行率又有所上升，表现为HDV感染的流行率本国居民低、移民高的特征。如意大利，近年来移民显著增加，2019年HBsAg携带者的抗-HD流行率为9.9%；意大利本地患者的抗-HD流行率仅为6.45%，而移民患者为26.4%。在原是中度地方性流行国家，稍晚于高收入国家开展乙型肝炎疫苗免疫，其HDV感染流行率也有明显下降，已由高地方性流行降至低地方性流行水平。但在许多非洲和中亚国家，HDV感染的流行率仍处于高地方性流行水平。

Roggenbach等收集了我国11个省市自治区的3 065例HBsAg阳性患者的血清，对HDV感染流行情况进行分析，结果显示，内蒙古自治区和新疆维吾尔自治区HDV感染流行率较高，分别为13.9%和3.9%，其余9个省市未检出抗-HD阳性标本。王彦对我国7个省市自治区的3 000例慢性乙型肝炎患者进行HDV感染流行情况调查，发现慢性乙型肝炎患者HDV感染的流行率为0.85%，HIV/HBV合并感染者的HDV感染流行率为7.91%，四川省和广西壮族自治区HDV感染的流行率较高，分别为13.9%和5.3%，这与纳入研究人群的HIV/HBV合并感染者比例高有关。笔者研究团队对来自全国10个省市自治区的3 131例慢性HBV感染者进行HDV感染情况调查，发现内蒙古自治区、北京市、湖南省和新疆维吾尔自治区慢性HBV感染者的抗-HD阳性率分别为1.81%(16/886)、0.28%(2/708)、1.00%(2/200)和0.88%(2/226)，其余地区未检出，总的抗-HD阳性率为0.70%(22/3 131)。

因此，目前关于全球和我国HDV感染的流行病学资料不全、疾病负担不清，应进一步深入研究。

3临床特征

HDV感染呈地方性流行的所有临床研究均表明，HDV呈高致病性，极易导致肝病进展，与其他型肝炎病毒感染比较，HDV感染进展更快，约70%丁型肝炎患者于5~10年内发展为肝硬化，15%的患者仅需1~2年即可进展为肝硬化。HDV/HBV合并感染者发生肝硬化的风险较HBV单独感染者高3倍；HDV/HBV合并感染者发生肝硬化的平均年龄较单独HBV感染者小10岁。近年的研究报告，HDV/HBV合并感染较HBV单独感染发生肝细胞癌风险约高2倍。

由HDV/HBV同时联合感染所致的急性肝炎常为自限性，可自发清除HDV和HBV，但HDV和HBV联合感染很少见。Stroffolini等报告，意大利1987年HDV和HBV联合感染的发病率为3.2/100万，2019年降至0.04/100万。

HBsAg携带者重叠感染HDV，由于已有的HBsAg可“救援”(rescues)HDV复制，因此，易发生HDV感染。黑猩猩实验也证明，少量病毒(即1 mL经10~11倍稀释HBV/HDV联合感染的黑猩猩血清)即可使携带HBsAg的黑猩猩感染HDV。

重叠感染在维持HDV地方性流行中起重要作用，它可使HDV由感染者持续传播至未感染的HBsAg携带者。由于这些患者为HBV持续感染，HDV感染易发展成慢性。对于慢性乙型肝炎、乙型肝炎相关肝硬化和肝细胞癌患者，感染HDV的风险分别是无症状HBsAg携带者的3.56倍、6.75倍和5.61倍。

慢性丁型肝炎患者的特点是：HBsAg阳性，同时血清抗-HD和HDV RNA阳性，HBV DNA检测不到或低水平，ALT水平较高，肝脏炎症显著。Terrault等^[26]等建议，对HBsAg阳性者筛查抗-HD，对抗-HD阳性者检测HDV RNA，确定是否为活动性HDV感染。

目前，我国为HBV中度流行国家，约有7 000万例慢性HBV感染者，其中慢性乙型肝炎患者为2 000万~ 3 000万，HBV相关肝硬化和肝细胞癌患者分别为100万和30万。因此，有必要对HBV感染者进行HDV筛查。刘慧敏等报告，近10年间，我国西南医院HBsAg阳性患者的HDV筛查率仅为1.6%(13 585/832 144)，建议加大筛查力度，提高丁型肝炎的筛查率和诊断率。

4新药研发

应用干扰素α(IFNα)治疗慢性丁型肝炎已有30余年历史。慢性丁型肝炎的治疗终点是HBsAg消失，但很难达到，可行的治疗终点是HDV RNA清除。

IFNα治疗慢性丁型肝炎总的疗效欠佳，联合抗HBV药物如恩替卡韦或替诺福韦酯治疗无效。聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)治疗丁型肝炎的持续病毒学应答率为25%~30%，但停药后复发率较高。HIDIT-Ⅱ试验^[32]随访14例已获得持续病毒学应答患者10年，停药后9年，8例(57%)病毒学复发。

目前正在评价的治疗丁型肝炎新药主要有以下4种。

4.1   病毒进入抑制剂——Myrcludex B

HDV通过L-HBsAg的前S1区与肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)受体结合进入肝细胞。Myrcludex B(MyrB)现称Bulevirtide(商品名为Hepcludex)，是一种人工合成的十八烷基化脂肽，包含L-HBsAg的前S1区的47个氨基酸，其可以抑制HDV的HBsAg与NTCP结合，防止未被感染的肝细胞感染HDV，并通过未被感染的肝细胞不断增殖，消除已感染的肝细胞。Ⅱ期临床试验MYR203结果表明，Bulevirtide 2 mg联合PEG-IFNα-2a治疗48周，停药后随访24周，联合治疗组患者血清HDV RNA检测不到率为53.3%，PEG-IFNα-2a单药治疗组为0%；ALT复常者多见于联合治疗组(53.8%)；联合治疗组的血清HBsAg降至检测不到率为40%(6/15)，PEG-IFNα-2a单药治疗组为0。该药每天皮下注射2 mg，耐受性良好^[35]。2020年7月31日获得欧洲药品管理局有条件批准上市。现正进行Ⅲ期和Ⅳ期临床试验^[37]。

4.2   病毒组装抑制剂——Lonafarnib(LNF)

LNF是法呢酰基转移酶抑制剂，能特异性地抑制L-HDAg的异戊烯化，干扰HDV组装。Koh等报告LNF Ⅱ期临床试验LOWR HDV-3研究结果，21例患者在已经接受核苷(酸)类似物治疗的基础上，每日口服1次不同剂量的LNF+利托那韦，治疗12周时，患者的HDV RNA水平与基线相比，分别下降1.60 log IU/mL(LNF 50 mg)、1.33 log IU/mL(LNF 75 mg)和0.83 log IU/mL(LNF 100 mg)；47%的患者治疗结束时ALT恢复正常。治疗期间部分患者有轻度或中度不良事件发生，但均未因此而停止治疗。

Wedemeyer等报告Ⅱ期临床试验LOWR HDV-4研究结果，发现逐步提高LNF用药剂量可克服患者不良反应的发生，从而使患者能接受更长时间的LNF治疗。但上述临床试验未报道LNF治疗结束后，患者的持续病毒学应答情况。该药已进入Ⅲ期临床试验。

4.3   HBsAg分泌抑制剂——核酸多聚物(NAP)

NAP是一种硫代磷酸寡核苷酸，对多种病毒具有广谱抗病毒活性。NAP可抑制HBsAg的分泌，抑制HBV亚病毒颗粒的释放，降低循环HBsAg水平，还可通过与L-HDAg和S-HDAg相互作用，影响HDV的复制。

REP 2139是进入Ⅱ期临床试验的NAP抗HDV新药，可以抑制HBV亚病毒颗粒的组装和分泌。REP 301研究表明，应用REP 2139联合PEG-IFNα-2a治疗HBV/HDV合并感染者，HDV RNA和HBsAg消失/血清转换率高。REP 301-LTF研究报告，随访3.5年，64%(7/11)的患者达到HDV功能性治愈(HDV RNA检测不到，ALT正常)；36%(4/11)的患者达到HBV功能性治愈(HBV DNA检测不到，HBsAg＜0.05 IU/mL，ALT正常)。这两项研究均未发现与REP 2139相关的严重不良事件。

4.4   PEG-IFNλ

PEG-IFNλ属于Ⅲ型干扰素，通过与PEG-IFNα相同的JAK-STAT通路进行细胞内信号传导。PEG-IFNλ的结合受体是Ⅲ型IFN受体，该受体只在包括肝细胞在内的特定类型的细胞表面表达，因此不良反应较轻。

PEG-IFNλ Ⅱ期临床试验结果表明，26例慢性丁型肝炎患者每周皮下注射1次180 μg PEG-IFNλ，并每日口服LNF(50 mg)和利托那韦(100 mg)2次，持续24周，治疗结束时，77%(17/22)的患者HDV RNA下降超过2 log，50%(11/22)的患者HDV RNA低于检测下限，治疗结束后随访至24周，23%(5/22) 的患者HDV RNA低于检测下限。治疗过程中，4例患者因出现轻度或中度不良反应而退出研究，3例降低用药剂量。该药现已进入Ⅲ期临床试验。

上述抗HDV新药已取得与PEG-IFNα可比的，甚至更优的治疗效果和安全性，但还需更多的临床研究证实。目前评价新药的治疗应答差别较大，部分以HDV RNA下降2 log(有或无HDV RNA检测不到)作为病毒学应答指标；部分要求联合ALT复常作为生化学应答；最近美国食品药品管理局指南要求，对慢性丁型肝炎治疗药物，应有长期临床获益的评价指标，包括降低肝硬化、肝脏失代偿、肝细胞癌、肝移植和死亡风险等。因此，评价新药最佳的治疗终点尚未解决，仍需要进一步研究。

原始出处

http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.04.001

引证本文

庄辉. 重视丁型肝炎研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(4): 737-741.