中国Lamb-Shaffer综合征临床病例系列报告

Lamb-Shaffer综合征（LAMSHF，OMIM: 616803）是一种罕见的神经发育障碍，主要特征包括全面发育迟缓、智力障碍及表达性语言能力差。该病是由于位于12号染色体12p12区域的SOX5基因（SRY-Box 转录因子5，HGNC: 11201）杂合变异导致单倍体不足所引起的。全球已报告113例，而在中国仅报道了3例。国内研究团队报告了SOX5基因的新变异，并为临床诊断提供病例示例。

研究团队通过全外显子组测序（WES）和分子生物学技术对LAMSHF患者进行了详细的遗传学分析。此外，还进行了一项小型基因剪接实验以验证其中一个剪接位点变异（c.1772-1G>A）的影响。文献回顾部分，研究者们在多个数据库中搜索了从2012年1月至2023年12月期间发表的关于SOX5基因突变导致LAMSHF的病例报告，共纳入114例已报道的病例。

病例1：一名4岁女孩，来自非近亲结婚家庭，无明显个人史或家族史。她在8个月大时会翻身，10个月大时能独自坐立，18个月大时能独立站立。入院体检时，她身高80厘米（-3SD至-2SD），体重9.5公斤（-3SD至-2SD）。WES显示其SOX5基因存在一个新的变异位点，根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）标准，该变异被认定为致病性（PVS1+ PS2_Moderate+ PM2_Supporting）。这个变异导致蛋白质在第97个氨基酸后提前终止翻译，影响了高迁移率族（HMG）盒域的功能。

病例2：WES显示患者12p12.1区域存在0.36Mb的缺失，覆盖了SOX5基因的第2至15外显子。根据ACMG指南，该CNV被评定为致病性，导致SOX5基因表达严重受损，从而引发疾病。

病例3：WES揭示患者从父亲那里继承了一个杂合的c.1411C>T (p.Arg471*)变异。这是一个无义变异，预计会导致编码蛋白在第471位的精氨酸被终止密码子替代，导致蛋白质提前终止翻译，截短的蛋白丧失正常功能。该变异未见于人类基因突变数据库（HGMD）、dbSNP或1000基因组项目中，ACMG标准下的致病性分析表明该变异可能具有致病性（PVS1+ PM2_Supporting）。

病例4：针对患者4的c.1772-1G>A剪接位点变异，研究者进行了小型基因剪接实验。结果显示，该变异确实影响了mRNA的剪接过程，进一步证实了其致病性。

此次研究是中国目前样本量最大的LAMSHF研究，包括一名罕见伴有癫痫的患儿，以及另一名表现出与其父亲不同的表型的患者。此外，通过小型基因实验验证了c.1772-1G>A剪接位点变异的致病性，扩展了LAMSHF的表型和基因型谱系，为潜在的基因座致病性提供了新的见解。

Lamb-Shaffer综合征在中国的报道较少，但此次研究通过对患者的详细遗传学分析，不仅发现了新的SOX5基因变异，还通过小型基因实验验证了这些变异的致病性。这些发现有助于提高对该病的认识，为临床诊断和治疗提供了重要参考。

参考文献：

Ruofei, Lian,Gongao, Wu,Falin, Xu et al. Clinical cases series and pathogenesis of Lamb-Shaffer syndrome in China.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2024, 19: 0.