成人型石骨症一例
2019-03-12 许少策 王诗尧 李康 中国全科医学
患者，女，18岁，因“活动后右侧髋关节疼痛不适1年余”于2017-08-29就诊。查体：脊柱侧弯，无压痛及椎旁叩击痛；骨盆向左侧倾斜，双侧髋关节活动轻度受限，
石骨症（osteopetrosis）又称大理石骨病、先天性骨硬化、广泛性脆性骨质硬化等，于1904年德国放射学家ALBERS-SCHONBERG首先描述，故又名Albers-Schonberg病，1926年KARSHNER依据病变特征将其命名为石骨症。石骨症是破骨细胞减少和/或功能异常所致的因骨吸收障碍而引起的罕见病，文献报道北美发病率为1/50万。本文报道1例具有典型X线表现的石骨症患者，并复习文献，以提高临床对该病的认识。
病例简介
患者，女，18岁，因“活动后右侧髋关节疼痛不适1年余”于2017-08-29就诊。查体：脊柱侧弯，无压痛及椎旁叩击痛；骨盆向左侧倾斜，双侧髋关节活动轻度受限，“4”字试验阳性，右侧稍重；双侧膝关节外翻畸形，膝关节活动度可，被动屈伸未见明显不适；测量双侧下肢等长（见图1）。X线检查示：（1）全身骨密度增高，骨小梁粗糙、模糊，骨皮质厚，髓腔窄小；（2）脊柱侧弯畸形，椎体“夹心蛋糕”样改变，肋骨串珠样；（3）两侧髂骨翼呈典型“同心环状征”；（4）双侧胫骨、指骨、掌骨可见不同程度骨中骨征；（5）颅骨增厚，颅底硬化明显；（6）双侧髋关节、膝关节软骨下骨密度增高，关节间隙窄（见图2~8）。全身发射型计算机断层扫描（ECT）检查示：（1）双侧股骨下段、胫骨及腓骨两端膨胀变形，骨代谢异常增高；（2）双侧肱骨上段、耻骨及双侧肋骨代谢异常（见图9）。
实验室检查：红细胞沉降率19mm/1h，白细胞计数5.42×109/L，球蛋白33.9g/L，清蛋白24.6g/L，碱性磷酸酶87U/L，血钙、磷、尿酸等均未见异常。诊断为：（1）石骨症，（2）脊柱侧弯畸形。未针对本病做特殊治疗。既往史及家族史：患者自幼生长发育与同龄儿无异，10年前因摔伤致右胫骨骨折，石膏固定保守治疗后痊愈。近期发现下肢变形，走路姿势异常。父母非近亲结婚，否认家族遗传病。
讨论
临床分型及特点 1942年，CLAIRMONT、SCHING初次确认了石骨症具有家族遗传性。根据遗传形式不同，将其分为常染色体隐性遗传石骨症（ARO）和常染色体显性遗传石骨症（ADO）。ARO发病率为1/30万~1/20万，有地区特异性。ARO发病早，多出现在婴儿和儿童期，进展迅速，病死率较高。ARO可分为3个亚型：（1）常染色体隐性遗传恶性石骨症（MOP）多在婴幼儿期发病，进展迅速，病死率高，故又称为恶性石骨症；患者骨皮质增厚，髓质钙化，使有效造血成分变少，出现肝、脾代偿性增大和贫血，长期造成患儿生长发育缓慢，钙质失去正常代谢，多数出现维生素D缺乏症，亦可有粒细胞、血小板减少，使部分患儿在出生后不到１岁便因感染或出血而死亡。生化检测血钙、血磷、碱性磷酸酶水平大多正常，酸性磷酸酶水平常升高，1，25-二羟维生素D3〔1，25（OH）2D3〕水平明显升高。连锁分析已将MOP定位于11q12-913D11S1983和D11S2371之间14CM的区域。（2）常染色体隐性遗传中间型石骨症（IRO）多在儿童期由创伤性骨折而确诊，多数患儿矮小、贫血，鲜见肝、脾大（3）碳脱水酶Ⅱ缺陷综合征，表现为骨硬化合并肾小管性酸中毒，临床大多有肾性酸中毒表现，且智力低下，反应迟钝。随年龄增长，该型骨病变及临床症状可逐渐好转，骨折后，骨痂生长快，但属病理性愈合。
ADO多发生于成年人，起病晚，病情稳定，为良性石骨症。此类患者可无明显症状，由于骨质脆易断，常发生多次骨折，尤其是下肢。另外，也可有颅神经受压的表现，常伴有关节、长骨畸形等。患者鲜见全身性疾病，寿命一般不受影响。ADO亦分为3个亚型：（1）ADO-Ⅰ型，轻度泛发性全身骨硬化，仅有全身骨密度增高的临床特点；（2）ADO-Ⅱ型，椎骨上下终板严重钙化，椎体呈“夹心蛋糕样”改变，长骨干骺端硬化，可出现条纹状横带，常发生长骨骨折，颅底硬化，酸性磷酸酶、脑型肌酸激酶同工酶（CK-BB）水平升高，少见有颅神经压迫症状，约5%的患者会出现视听觉减退的症状。连锁分析已将ADO-Ⅱ型定位在1p21D1S486和D1S2792之间8.5CM区域。CLEIREN等在12个ADO-Ⅱ型家系中发现了CLCN7基因的突变，ZHANG等报道了7个由CLCN7基因突变引起的ADO-Ⅱ型家系。本例患者即为ADO-Ⅱ型。（3）ADO-Ⅲ型，“离心性”石骨症，骨硬化大多发生于远离躯干处，常见四肢、头颅硬化明显。
特征性X线表现 石骨症表现为广泛性全身骨密度偏高，且对称，腰椎、骨盆、颅底最为显著。骨纹粗或缺如，皮质厚，松质密度高，髓腔模糊不清。骨质硬化程度和范围与发病年龄相关，起病越早，硬化范围越大、越严重。
石骨症的特征性X线改变包括：（1）夹心椎征：椎体上下缘明显密度高，且呈带状，中央低，又名夹心蛋糕征。（2）髂骨翼同心环状征，长骨两端出现浓淡更迭的横行条纹影，有学者认为此征与骨的生长方式有关。（3）长骨两端杵棒状膨胀，干骺端增宽，边沿呈锯齿状，此现象常见于股骨远端、胫骨两端及肱骨下端。（4）骨中骨征象：多发生于短管状骨，骨中间可见雏性小骨。（5）颅骨：骨板增厚，密度高，颅底硬化明显，蝶鞍形态正常，蝶骨及乳突密度增高，因此可引起面神经麻痹、视听觉减退等颅神经卡压表现，常为某些患者就诊的主诉，应注意鉴别。
病因及发病机制 目前研究表明，石骨症的病因主要与破骨细胞数量减少和功能障碍有关，有学者指出破骨细胞的功能异常与遗传、免疫均相关。破骨细胞是负责骨吸收的主要细胞，由骨髓中的造血干细胞分化而来。骨的正常吸收还需要两个必备条件，即酸性环境和溶酶体酶，两者分别对骨内的无机和有机成分进行溶解。有文献报道，参与此过程及石骨症形成的基因约有12个。因此，骨在生长过程中若得不到正常溶解和重建，骨的微观结构和大体形态将出现异常，骨质变得硬而脆。骨髓腔也逐渐消失，造血组织无生长空间和环境，造成髓性贫血，严重者可出现再生障碍性贫血。随后髓外造血增强，出现肝、脾、淋巴结肿大等症状。
4诊断与鉴别 诊断石骨症的类型、发病时期不同，出现的临床症状和严重程度也有较大差异，尤其对于良性石骨症，其发病隐匿，症状较轻。患者多以反复骨折、顽固贫血、发育不良或畸形、视听觉障碍等就诊而确诊为本病。临床目前主要根据影像或病理检查来明确诊断，基因诊断也是可靠的诊断方法，但不常用。
石骨症应与以下常见的可引起广泛骨质硬化的其他疾病相鉴别：（1）氟骨症，患者有地区特异性及长期的氟接触史，此外，氟骨症多伴有氟斑牙、关节酸痛等特征性表现。氟骨症的病变主要累及躯干，向周围递减，氟骨症还可有韧带、肌腱附着处的异位钙化灶；石骨症则为全身改变。氟骨症骨纹粗，密度高，呈网格或纱布状，石骨症则致密且均匀。（2）多发性成骨型癌症转移，多见全身不规则硬化成骨。（3）肾性骨病，是营养代谢类疾病，除骨硬化外，还可有骨量低，出现维生素D缺乏症、骨软化等。
临床治疗 石骨症的治疗目前无特殊方法。恶性型多由于感染、出血等并发症而死亡，临床为挽救破骨细胞功能，可通过造血干细胞移植（HSCT）来改善症状。有文献指出，HSCT亦是当前唯一能根治石骨症的有效手段，应尽早进行，但并非所有类型有效。也有报道显示，部分石骨症患者可用干扰素、皮质醇、维生素D联合或单独化疗，可以获得症状部分或暂时改善。最新研究显示，尽早基因诊断对石骨症确诊及改善预后至关重要。对于ADO患者，一旦确诊，应及时进行疾病教育，低钙饮食可延缓骨硬化过程。若发生骨折，建议保守治疗，如需手术，一般采用钢板固定，术前积极准备，术中注意保护软组织，减少对骨膜的剥离，用尖利钻头并低速钻孔，避免高温对骨细胞的破坏，力求解剖复位。如本例患者合并脊柱畸形及可疑股骨头坏死，若病情继续发展可考虑矫形或关节置换术。
石骨症是一种罕见的遗传性疾病，临床表现多样、复杂，特异的影像学表现是其诊断要点。当前已知其病因为破骨细胞数量减少及其功能缺陷，并受多基因调控。对石骨症的基因诊断及治疗将是未来研究的重点。HSCT是治疗ARO确切有效的方法，而对ADO确诊后的疾病教育尤为重要，应根据临床症状和体征给予适当的对症治疗。
志谢：特别感谢兰州大学第二医院放射科赵风雷及核医学科陈雪红提供影像学资料。
作者贡献：许少策进行文章的构思与设计，撰写论文，对文章整体负责，监督管理；汪玉良进行文章的可行性分析；许少策、王诗尧、李康、罗伟进行文献/资料收集和整理、论文的修订；许少策、汪玉良负责文章的质量控制及审校。本文无利益冲突。
原始出处：
许少策;王诗尧;李康;等；成人型石骨症一例报道并文献复习；《中国全科医学》2019年第02期
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