【麻海新知】心脏指数指导疗法，用以维持接受大型开腹手术的高危患者诱导后心脏指数的最佳状态：多中心随机 iPEGASUS 试验

背景

优化术中心脏指标是否能减少术后并发症尚不清楚。研究者检验了以下假设：对接受择期大型开腹手术的高危患者进行常规护理和心脏指数指导疗法相比，在手术期间和手术后前 8 小时内保持优化的诱导后心脏指数可降低手术后 28 天内并发症复合结果的发生率。研究结果发表在2024年8月的BJA杂志。

大约五分之一的住院非心脏手术患者会出现术后并发症。术后并发症与短期和长期术后死亡率相关。因此，减少术后并发症可能会改善长期手术结果。术后并发症的病因是多因素的，可能包括手术期间器官灌注不足。因此，在手术期间优化血流（即每搏输出量或心输出量）可以帮助减少术后并发症，但最佳目标值仍难以确定。因此，研究者假设术中心输出量目标最好在全身麻醉诱导后单独定义。由于心输出量取决于血管内液体状态，研究者进一步假设当患者不太可能有液体反应时，诱导后心输出量是最佳的。因此，研究者使用脉压变化来优化诱导后心脏指数（与体表面积成索引的心输出量），旨在确定在手术期间保持优化的诱导后心脏指数是否能改善患者的预后。

方法

试验设计 多中心随机“个体化围手术期血流动力学目标导向疗法”（iPEGASUS） 试验于 2017 年 8 月 29 日至 2023 年 8 月 26 日在三个德国和两个西班牙医疗中心进行。该试验于2017年1月16日在 ClinicalTrials.gov（NCT03021525）注册，并由数据安全监测委员会监督。统计分析计划由主要研究者和试验统计学家在数据分析前编写并批准。该试验是根据《试验报告综合标准》声明报告的。

受试者 研究者招募了同意的成年人，计划进行择期开腹（即 内脏、泌尿科或妇科）手术预计持续 >2 小时，预计静脉输液>2 L ，并且根据美国外科学院国家外科质量改进计划风险计算器，他们有 10% 的术后并发症风险。研究者排除了计划进行腹腔镜手术的患者;孕妇;有窦性心律以外的心律、左心室射血分数 <30%、主动脉瓣狭窄伴主动脉瓣面积 <1 cm² 或平均梯度 >40 mm Hg、嗜铬细胞瘤、随机分组前 30 天内发生过急性心肌缺血的患者、感染性休克、无尿肾功能衰竭; 和接受姑息治疗的患者。纳入进一步限制在临床医生不打算使用心脏指数监测的患者。研究者排除了随机分组后手术持续<2小时或接受<2 L静脉输液的患者。

随机化和方案 研究者之前发表了试验方案，基本麻醉管理是按照当地的常规进行的。通过吸入或静脉麻醉剂维持全身麻醉。当有临床指征时，在诱导全身麻醉之前插入硬膜外导管。临床医生的目标是维持平均动脉压 >65 mm Hg、心率 <100 次 /min）、外周血氧饱和度 >93%（通过改变吸入氧分数、潮气量在 6-8 ml /kg以内，呼气末正压 0-10 cm H2O）和体核心温度 >36℃。

受试者被集中随机分配到心脏指数指导治疗组，以在手术期间和手术后前 8 小时内保持优化的诱导后心脏指数（心脏指数指导疗法）或使用计算机生成的代码以 1：1 的比例进行常规护理。

使用内部校准的脉搏波分析（研究者假设当脉压变化为 <12% 时，诱导后心脏指数最佳（治疗流程 1，图 1）。如果全身麻醉诱导后脉压变化为 12%，研究者给予液体直到脉压变化为 <12%，然后将相应的心脏指数定义为“优化诱导后心脏指数”。如果全身麻醉诱导后脉压变化为 <12%，研究者将相应的心脏指数定义为“优化诱导后心脏指数”。在任何一种情况下，研究者允许的最小“优化诱导后心脏指数”为 2.5 L min^-1 m^-2。

要求临床医生在手术期间给予多巴酚丁胺或500ml液体推注，以维持最佳的诱导后心脏指数，并且，实际上在手术后的前 8 小时内，根据治疗流程 2 对接受受控机械通气的受试者进行心脏指数指导治疗，或根据治疗流程 3 对呼吸不正常的受试者进行心脏指数指导治疗（图 1）。在被分配到常规护理的受试者中，临床医生在没有根据当地临床常规监测心脏指数的情况下管理血流动力学。受试者在手术前和手术期间对组分配不知情。临床医生和结局评估者没有对组分配不知情

结局 主要结局是手术后 28 天内并发症塌陷（任何事件与无）复合结局的发生率（补充方法）。并发症包括死亡和欧洲围手术期临床结局定义定义的22种并发症。研究者只考虑被分类为中度或重度的并发症。次要结局包括手术后3天和7天内复合结局的发生率;手术后 3、7 和 28 天内每种并发症的个体发生率;手术后 3、7 和 28 天内每个受试者的并发症数量;手术后 6 个月内在重症监护室和医院的住院时间;手术后 6 个月内存活的天数;以及手术后6个月内的死亡发生率。受试者在住院期间和手术后长达 6 个月内接受随访。通过审查电子病历和电话访谈评估术后结果。

结果

受试者入组和随访 按照计划，研究者招募了 380 例受试者，但在随机分组前排除了 16 例受试者，在随机分组后排除了 46 例受试者。因此，研究者最终分析了 318 例受试者，其中 152 例 （48%） 接受心脏指数指导治疗，166 例 （52%） 接受常规护理。两组之间的人口统计学和基线特征总体上平衡良好，但分配到心脏指数指导治疗的受试者体重更高，并且更常接受慢性降压药物治疗。所有受试者均随访至手术后 6 个月

试验治疗 在分配到心脏指数指导治疗的 152 例受试者中，中位数优化诱导后心脏指数为 2.6 （2.5-2.8）L min^-1 m^-2，范围为 2.5 L min^-1 m^-2至 4.2 L min^-1 m^-2;这 152 例受试者中有 71 例 （47%） 需要液体才能达到优化的诱导后心脏指数（即脉压变化为 <12%） 的心脏指数。为达到优化的诱导后心脏指数而给予的液体受试者的中位数量为 500 （500-500）ml。

在接受心脏指数指导治疗的 152 例受试者 （89%） 中，有 135 例接受了血管加压药，在接受常规治疗的 166 例受试者中，有 141 例接受了血管加压药。与分配到常规护理的受试者相比，分配到心脏指数指导治疗的受试者获得的液体略多（中位液体总量：4380 [3557-5789] ml vs 4000 [3200-5263] ml）。在分配到心脏指数指导治疗的 152 例受试者中，有 66 例 （43%） 接受了多巴酚丁胺治疗，但没有给予任何分配到常规护理的受试者。

在分配到心脏指数指导治疗的 152 例受试者中，有 120 例 （79%） 在干预期间的 80% 内，心脏指数等于或高于优化的诱导后心脏指数。在 152 例受试者中，有 143 例 （94%） 在手术期间 80% 的时间正确遵循了治疗流程 2。在接受心脏指标指导治疗的 152 例受试者 （80%） 中，有 122 例 （80%） 继续进行心脏指数指导治疗至手术后 8 小时。

主要结局 152例接受心脏指数指导治疗的受试者中有84例（55%）发生复合主要结局，166例接受常规治疗的受试者中有77例（46%）发生复合主要结局（比值比：1.87,95%CI：1.03-3.39，P=40.038）。调整不平衡的基线变量（体重和慢性抗高血压药物）后，校正比值比为1.84（95%CI：1.01-3.38，P=0.047）。符合方案的分析证实了在改良的意向治疗人群中的主要结局分析结果。复合主要结局发生在接受心脏指数指导治疗的120例受试者中，有67例（56%），其中心脏指数在干预期的80%（比值比：1.79,95%CI：0.97-3.30，P=0.062）中，在143例接受心脏指数指导治疗的受试者中，有79例（55%）在手术期间80%的时间正确遵循治疗流程2（比值比：1.86,95%CI：1.03-3.39，P=0.041）

次要结果 手术后 28 天内每种并发症的个体发生率如图 3 所示。在手术后3天内（22% vs 17%）和手术后7天内（37% vs 28%），分配到心脏指数指导治疗的受试者中，复合结局的发生率高于分配到常规护理的受试者。与接受常规护理的受试者相比，接受心脏指数指导治疗的受试者在手术后 3、7 和 28 天内的并发症更多。术后6个月，152例接受心脏指数指导治疗的受试者（7%）和166例接受常规治疗的受试者中有21例（13%）死亡（比值比：0.48,95%CI：0.22-1.05，P=0.065）

结论

对于接受择期大开腹手术的高危患者来说，与常规护理相比，手术后前 8 小时内保持优化的诱导后心脏指数并未降低甚至可能增加术后 28 天内并发症复合结果的发生率。临床医生不应希冀于在手术期间和手术后保持优化的诱导后心脏指数以减少并发症。

麻海新知的述评

与研究者的假设相反，与常规护理相比，在手术期间和手术后前 8 小时内保持优化的诱导后心脏指数并没有减少，甚至可能增加择期大开腹手术的高危患者，术后 28 天内并发症复合结局的发生率既往有许多关于非心脏手术患者心输出量指导管理的试验。然而，有针对性的围手术期心输出量管理是否能改善术后结局仍存在争议。大多数多中心试验的结果与研究者的一致，并表明心输出量指导管理并不能改善接受非心脏手术的患者的结局。在一项包括 482 例腹部手术患者的多中心试验中，与常规护理相比，针对固定年龄特异性心脏指数值并未减少主要并发症。在迄今为止的两项最大的试验中，在麻醉诱导后液体挑战下最大化每搏输出量，并通过在主要胃肠道手术期间给予液体和固定低剂量的正性肌力药物来保持这种最大化的诱导后每搏输出量，并不能降低734 例患者术后 30 天并发症和死亡 （OPTIMISE25） 或 2498 例患者术后 30 天感染并发症的发生率（OPTIMISE II26;结果于 2023 年 7 月 6 日在伦敦举行的 EBPOM 2023 年世界预康复医学大会上公布）。

研究者假设，当患者不太可能有液体反应时，诱导后心脏指数是最佳的。因此，研究者使用脉压变化来优化诱导后心脏指数，然后在手术期间和手术后前 8 小时内保持优化的心脏指数。研究者选择在全身麻醉诱导后定义优化的心脏指数，主要有两个原因。首先，心脏指数主要由代谢需求决定。全身麻醉诱导后的能量消耗比清醒静息能量消耗低约 25%，并反映了腹部手术期间的能量消耗。其次，在全身麻醉诱导后定义心脏指数目标使研究者能够使用脉压变化，该变化只能在受控机械通气期间预测流体反应性。

在靶向血流动力学管理的试验中，方案依从性至关重要。在研究者的试验中，依从性良好。在 79% 的受试者中，心脏指数在干预期间的 80% 维持在优化的诱导后心脏指数或高于优化的诱导后心脏指数，并且在 94% 的受试者的手术期间 80% 的时间正确遵循治疗算法。因此，更好的协议依从性极不可能改变研究者的发现。因此，问题在于，不同的协议是否可能产生有利的结果。

使用优化的诱导后心脏指数作为术中目标可能不是最佳方法。麻醉诱导剂可产生心肌抑制和血管舒张，导致相对低血容量。因此，在全身麻醉诱导后测量的心脏指数可能特别低，脉压变化特别高。与此一致，大约一半的受试者需要液体才能达到优化的诱导后心脏指数（即将脉压变化减少到 <12%）。

在麻醉诱导前测量目标心脏指数可能在术中更可取，并且在术后可能更可取。与这一假设一致，与常规护理相比，在 188 例接受腹部大手术的高危患者中，保持术前静息心脏指数减少了术后 30 天内的主要术后并发症。此外，由于液体反应性与对液体的需求不同，因此最好简单地定义心脏指数目标而不考虑液体反应性。

研究者的研究结果表明，保持优化的诱导后心脏指数可能会增加术后并发症的风险，但潜在的潜在机制仍然是推测性的。接受心脏指数指导治疗的受试者的液体总量中位数仅略高于接受常规护理的受试者，每组>80%的受试者接受了血管加压药。除了液体时间的潜在差异外，多巴酚丁胺的使用是分配到心脏指标指导治疗的受试者和分配到常规护理的受试者之间血流动力学管理的主要差异。目前尚不清楚多巴酚丁胺的使用是否与并发症直接相关。

研究者试验的一个局限性是招募 380 例受试者花了 6 年时间，部分原因是 COVID-19 大流行。此外，研究者仅在五个中心进行了试验。此外，受试者在手术前和手术期间对组分配不知情，但在术后期间可以识别组分配。结果评估者没有系统地对组分配不知情。然而，由于研究者使用了客观结局和监测的结局数据，因此不对结局进行盲法评估不太可能引入偏倚。研究者使用内部校准的脉搏波分析来测量心脏指数，当血管舒缩张力显着改变或快速变化时，脉搏波分析可能会变得不可靠。然而，研究者使用的特定脉搏波分析系统已在手术患者中得到验证。此外，使用脉搏波分析反映了当前的临床实践，因为它是手术期间测量心脏指数最常用的方法。最后，研究者只测量了接受心脏指数指导治疗的受试者的心脏指数，但没有测量接受常规护理的受试者的心脏指数。对分配到常规护理的受试者进行盲法心脏指数监测可以确定治疗组之间的术中心脏指数是否显着差异。

总之，与常规护理相比，在手术后前 8 小时内保持优化的诱导后心脏指数并没有降低，甚至可能增加术后 28 天内并发症复合结局的发生率选择性大开腹手术的高危患者。临床医生不应希冀于在手术期间和手术后努力保持最佳的诱导后心脏指数以减少并发症。

原始文献：

Sandra Funcke 1, Götz Schmidt 2, Alina Bergholz 1, Pilar Argente Navarro 3, Gonzalo Azparren Cabezón 4, Silvia Barbero-Espinosa 4, Oscar Diaz-Cambronero 3, Fabian Edinger 2, Nuria García-Gregorio 3, Marit Habicher 2, Gerd Klinkmann 5, Christian Koch 2, Alina Kröker 1, Thomas Mencke 6, Victoria Moral García 4, Amelie Zitzmann 6, Susanne Lezius 7, Amra Pepić 7, Daniel I Sessler 8, Michael Sander 2, Sebastian A Haas 6, Daniel A Reuter 6, Bernd Saugel 9. Cardiac index-guided therapy to maintain optimised postinduction cardiac index in high-risk patients having major open abdominal surgery: the multicentre randomised iPEGASUS trial. Br J Anaesth. 2024 Aug;133(2):277-287. doi: 10.1016/j.bja.2024.03.040.