Cancer Res：科学家发现驱动恶性肿瘤生长和存在的关键激酶

为了更好地理解恶性肿瘤（肉瘤，sarcomas）的信号通路，近日，来自莫非特癌症研究中心的研究者使用先进的基于蛋白质组学的质谱分析法对一组蛋白质酶的特性进行分析，这组酶在癌症生物学中扮演者重要的开关作用。研究者发现一种酪氨酸激酶可以驱动（driver）恶性肿瘤的生长和生存。相关研究成果刊登在了近日的国际杂志Cancer Research上。

一般的癌症（carcinomas）来源于上皮细胞，如乳腺癌，肺癌等；然而，肉瘤（sarcomas）却是一种罕见的癌症，这种肉瘤癌来源于骨头、脂肪、肌肉或者血管组织。研究者Eric B.Haura介绍说，肉瘤是一种罕见多样的恶性肿瘤，由结缔组织产生，目前我们已经发现了一种可以介导这种癌症细胞生长和存在的重要蛋白质。

研究者Haura和其研究团队重点研究癌症的信号通路，他们对一组激酶进行研究，蛋白质的磷酸化作用在一些癌症细胞中扮演着重要的作用。研究者使用蛋白质组学技术，来对其进行研究。研究者Moffitt表示，他们在肉瘤细胞中识别到了1936个特殊的酪氨酸磷酸化肽、844个特殊的磷酸化酪氨酸蛋白和39个酪氨酸激酶。目前在人类基因组中存在99种酪氨酸激酶，研究者识别出的多肽类中有将近40%的酪氨酸蛋白激酶组成员。

酪氨酸激酶在控制癌症的标志物上扮演着重要的作用，而且对于用药物控制法治疗癌症也有明显作用。研究者的目标就是生产出一组酪氨酸磷酸化蛋白质和优化的酪氨酸激酶用于后续的功能验证，Haura表示，我们识别出了大量的酪氨酸激酶，这些酪氨酸激酶对于人类肉瘤细胞中的信号通路非常重要，可以促进肉瘤细胞生长繁殖。因此，这些酪氨酸激酶将成为一种药物靶点，我们可以使用小分子的抑制剂来作用此靶点，最终影响肉瘤细胞的生长。

当然，问题依旧存在，研究者发现的将近10个酪氨酸激酶都能调节肉瘤的生长和生存吗？

这将帮助研究者优化潜在的药物靶点，包括改进严重肉瘤病人的相关临床试验。首先，研究者用一些选出的抑制剂对肉瘤细胞作用进行筛选，并且识别出一些潜在有用的药物。研究者在肉瘤中发现的激酶可以应用于后续的研究，而且研究者希望继续进行深入的研究以给临床试验和治疗提供更多的建议和线索。

doi:​10.1158/0008-5472.CAN-11-3015
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Phosphoproteomics Identifies Driver Tyrosine Kinases in Sarcoma Cell Lines and Tumors

Yun Bai1, Jiannong Li1, Bin Fang5, Arthur Edwards1, Guolin Zhang1, Marilyn Bui2, Steven Eschrich4, Soner Altiok2, John Koomen3,5, and Eric B. Haura1

Driver tyrosine kinase mutations are rare in sarcomas, and patterns of tyrosine phosphorylation are poorly understood. To better understand the signaling pathways active in sarcoma, we examined global tyrosine phosphorylation in sarcoma cell lines and human tumor samples. Anti-phosphotyrosine antibodies were used to purify tyrosine phosphorylated peptides, which were then identified by liquid chromatography and tandem mass spectrometry. The findings were validated with RNA interference, rescue, and small-molecule tyrosine kinase inhibitors. We identified 1,936 unique tyrosine phosphorylated peptides, corresponding to 844 unique phosphotyrosine proteins. In sarcoma cells alone, peptides corresponding to 39 tyrosine kinases were found. Four of 10 cell lines showed dependence on tyrosine kinases for growth and/or survival, including platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)α, MET, insulin receptor/insulin-like growth factor receptor signaling, and SRC family kinase signaling. Rhabdomyosarcoma samples showed overexpression of PDGFRα in 13% of examined cases, and sarcomas showed abundant tyrosine phosphorylation and expression of a number of tyrosine phosphorylated tyrosine kinases, including DDR2, EphB4, TYR2, AXL, SRC, LYN, and FAK. Together, our findings suggest that integrating global phosphoproteomics with functional analyses with kinase inhibitors can identify drivers of sarcoma growth and survival. Cancer Res; 72(10); 2501–11. ©2012 AACR.