Neurology：弥漫性胶质瘤患者的组织2-羟基戊二酸与术前癫痫发作

     癫痫是胶质瘤患者的常见表现，也是影响患者生活质量的主要问题之一。60-85%的低级别胶质瘤患者和30-60%的胶质母细胞瘤(GBM)患者会发生癫痫发作。了解胶质瘤相关性癫痫的发病机制和危险因素对优化治疗、提高患者生活质量具有重要意义。癫痫的发生可能与多种因素有关，包括肿瘤类型、WHO分级、大小、生长速度、位置和遗传改变。

     突变的异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2基因产物获得合成D-2-羟基戊二酸(D2HG)的新能力。由于D2HG和谷氨酸在结构上的相似性，IDH1/2突变被认为与癫痫发作有关。癫痫发作与IDH1/2突变相关的一个可能机制是，D2HG可以通过模仿谷氨酸的活性来诱导神经元活动，破坏兴奋-抑制平衡，最终导致癫痫。外源性D2HG结合并激活神经元N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体，产生动作电位的实验支持了这一假说。然而，这项研究是基于培养的大鼠皮层神经元；因此，在临床环境下，D2HG对癫痫发作的影响还不完全清楚。近日，有研究人员试图利用临床样本来研究组织中2-羟基戊二酸(2HG)浓度与术前癫痫发作的关系。

     研究纳入了从2008年8月到2016年5月连续104名接受手术的弥漫性胶质瘤患者，他们的临床表现和IDH1/2状态得到了确认。术前癫痫发作、肿瘤位置、组织病理学诊断、IDH1/2状态和1p/19q基因缺失从患者病历中评估。用液相色谱-串联质谱法测定组织2HG浓度。应用基质辅助激光解吸/电离高分辨质谱成像技术(MALDI-MSI)对12例患者的手术标本评估2HG分布进行了检测，以避免操作对组织的破坏。同时还评估了术前癫痫发作与组织2HG浓度、IDH1/2状态、WHO分级和1p/19q共缺失的相关性。

• 组织2HG浓度在IDH1/2突变型肿瘤(IDH-Mut)中高于IDH1/2野生型肿瘤(IDH-WT)(中位数：4860 ng/mg对75 ng/mg)(p<0.0001)。
• MALDI-MSI能在IDH-Mut中检测到2HG信号，但在IDH-WT中检测不到2HG信号。IDH-MUT和IDH-WT术前癫痫发生率分别为64.3%和21.0%(P<0.0001)。
• 根据受试者工作特性曲线计算出术前预测癫痫发作的组织2HG浓度的最佳界值为1190 ng/mg。
• 2HG浓度高于临界值的IDH-Mut与临界值以下的IDH-Mut相比，术前癫痫风险增加(IDH-Mut高于临界值的IDH-Mut为71.4%，低于临界值的IDH-Mut为28.6%，p=0.031)。
• 包括IDH1/2突变状态、组织2HG浓度、WHO分级和1p/19q共缺失的多因素分析显示，只有组织2HG浓度升高与术前癫痫发作有关(优势比5.8695%可信区间1.02~48.5p=0.048)。

      我们发现高的组织2HG浓度与术前癫痫发作有关，提示过量的2HG会增加IDH1/2突变肿瘤的术前癫痫发作的风险。

文献来源：https://n.neurology.org/content/early/2021/10/05/WNL.0000000000012893.long