绘真约大咖 | 刘冬洁教授：生物标志物检测指导乳腺癌患者精准治疗！

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020 年GLOBOCAN流行病学数据显示，乳腺癌首次超过肺癌成为全球第一高发的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。相较于欧美人群，中国女性患者的乳腺癌发病率相对较低，但是随着近年来生活方式、饮食习惯的改变等，中国人群乳腺癌发病逐年增加。中国 2020 年年龄标化的乳腺癌发病率达到 39.1/10 万，新发乳腺癌达 41.6 万例，占全球每年新发乳腺癌总人数的 18.4%。

针对生物标志物检测在乳腺癌治疗中的意义，小编整理了几个问题：1.指南推荐晚期三阴性乳腺癌进行哪些生物标志物检测探索精准治疗？2.三阴性乳腺癌PD-L1检测应如何选择抗体克隆号？3.晚期乳腺癌患者免疫治疗为何还需关注MSI-H/dMMR和TMB-H？4.乳腺癌治疗耐药为何要关注PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活？5.ctDNA检测对于早期乳腺癌患者是否具有临床意义？

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1.指南推荐晚期三阴性乳腺癌进行哪些生物标志物检测探索精准治疗？

刘冬洁教授：

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌亚型的15%-20%。TNBC是一种恶性程度高、预后比较差的乳腺癌类型。目前许多指导晚期TNBC靶向、免疫治疗的生物标志物已经被纳入国内外指南。NCCN指南推荐了晚期TNBC进行PD-L1、MSI-H/dMMR和TMB-H检测，以期能够指导免疫治疗。而针对靶向治疗，国内外指南推荐了BRCA1/2、PALB2、NTRK、RET、PI3K/AKT/mTOR通路和FGFR等靶点。另外，新型ADC药物，如德曲妥珠单抗，可以为HER2低表达的的晚期三阴性乳腺癌患者带来有前景的疗效，现有的循证级别更支持将德曲妥珠单抗用于二线以后的治疗。更新的 2024 版中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南还提到，胚系BRCA1/2突变不仅可以指导PD-L1阴性晚期三阴性乳腺癌一线使用PARP抑制剂治疗，而且还可以指导化疗用药方案。PD-L1阴性伴有胚系BRCA1/2突变的晚期三阴性乳腺癌患者，含铂化疗可以作为其一线优选治疗方案；PD-L1阴性和胚系BRCA1/2野生型的晚期三阴性乳腺癌患者，以蒽环类、紫杉类、铂类为基础的化疗单药或联合治疗是其重要的组成部分。

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2.三阴性乳腺癌PD-L1检测应如何选择抗体克隆号？

刘冬洁教授：

免疫联合化疗已经成为晚期TNBC患者的新的标准治疗方案。而筛选适宜的人群和预测免疫治疗疗效都需要借助特定的生物标志物。其中PD-L1表达是目前应用最广的免疫治疗生物标志物。在 2024 版中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南中指出，PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂疗效是相关的，PD-L1表达水平的准确评估将会影响患者的后续治疗。检测的方式目前主要依赖免疫组化（IHC），由于临床上药物适应证以及检测的标准不同，因此建议根据不同的抗PD-1/PD-L1药物选择相应的检测抗体和检测平台。目前获批TNBC的免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和特瑞普利单抗的PD-L1表达检测抗体均为22C3。而此前的阿替利珠单抗是SP142。另外，关于PD-L1不同的克隆号抗体一致性研究主要集中在肺癌的领域中，另外乳腺癌以及尿路上皮癌领域中也有报道。有专家共识指出，22C3、28-8和SP263在肿瘤细胞中检测PD-L1表达一致性比较好，而SP142在肿瘤细胞中染色与22C3、28-8和SP263染色一致性比较差。不同克隆号PD-L1抗体与临床疗效的关系需要进一步的临床研究。

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3.晚期乳腺癌患者免疫治疗为何还需关注MSI-H/dMMR和TMB-H？

刘冬洁教授：

除了PD-L1之外，MSI-H、dMMR和TMB-H也在不同的癌种和临床试验中证实了可以预测免疫治疗的临床获益，作为免疫治疗分子标志物也相继获批用于治疗无替代治疗方案的晚期实体瘤患者。NCCN乳腺癌指南也纳入了MSI-H、dMMR和TMB-H，指导帕博利珠单抗和多塔利单抗。其中，MSI-H/dMMR在乳腺癌中的发生率比较低，在TNBC中的发生率不到1%。有病例报道，一名患有IV期luminal型乳腺癌的绝经前女性，因肿瘤显示MSI-H而接受帕博利珠单抗治疗，仅使用三个疗程患者就获得了积极的治疗反应。TMB-H在乳腺癌中的发生率约为 5%，并且乳腺癌亚群之间的TMB存在差异，三阴性肿瘤中的中位TMB最高，HER2阴性和ER阳性或孕酮受体阳性肿瘤中的中位TMB最低。TAPUR研究已证实，帕博利珠单抗单药疗法对于接受过多次治疗并且以TMB-H为特征的转移性乳腺癌患者具有抗肿瘤活性，包括了HR阳性和TNBC患者。因此，晚期乳腺癌患者预测免疫治疗疗效除了进行PD-L1的表达检测，还需要关注MSI-H/dMMR和TMB-H，寻求免疫治疗机会。

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4.乳腺癌治疗耐药为何要关注PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活？

刘冬洁教授：

PI3K/AKT/mTOR信号通路（即PAM信号通路）是乳腺癌中最常被激活的信号通路，这个通路的激活与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。专家共识指出，PAM信号通路的异常激活是多种治疗方案的耐药机制，包括内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗、抗HER2治疗以及化疗。目前，针对PAM信号通路异常激活的乳腺癌患者，除了之前FDA批准上市的PI3K抑制剂和mTOR抑制剂，2023 年 11 月，首个获批上市的AKT抑制剂——卡帕塞替尼（capivasertib），也被批准与氟维司群联合，治疗具有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-局部晚期或者转移性乳腺癌成人患者，同时要求这些患者接受过至少一种基于内分泌治疗方案后进展，或在辅助治疗期间或完成后的 12 个月以内复发。研究也显示了，在总人群中，卡帕塞替尼联合氟维司群组的中位PFS是氟维司群单药组的 2 倍，分别为 7.2 个月和 3.6 个月。另外PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者使用联合疗法的获益最大，中位的PFS为 7.3 个月，而氟维司群单药组为 3.1 个月。这对于HR+/HER2-的乳腺癌患者来说，无疑是增加了一种治疗选择，而且疗效还非常显著！

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5.ctDNA检测对于早期乳腺癌患者是否具有临床意义？

刘冬洁教授：

高达 30% 的早期乳腺癌患者初次治疗以后复发，并且复发时通常伴有远处转移，患者预后差，因此迫切需要更为灵敏的检测技术以提前发现复发，为早期治疗干预提供更大的窗口期。个体化循环肿瘤DNA（ctDNA）检测已被证实可以预测肺癌和结直肠癌的复发，并且有证据表明，在没有明显复发的情况下对检测呈阳性的患者进行治疗可能会获益。ctDNA由肿瘤细胞和循环肿瘤细胞（CTC）等凋亡、坏死以后释放到血管中的游离DNA片段组成，它的检测具有敏感性高、均质性好、实时性高等优点，在肿瘤复发干预、耐药监测和用药指导等方面具有重要的意义。今年JCO Precision Oncology杂志上也发表了EBLIS研究长达 12 年的最终随访结果，该研究评估了 156 例接受了完整的ctDNA检测的早期乳腺癌患者，每半年抽血进行一次ctDNA检测。结果显示，术后连续ctDNA分析具有很强的预后价值，可以比影像学更早地发现许多患者的复发，而连续ctDNA分析为阴性的患者有较好的临床结局，为患者提供保证。研究表示，ctDNA检测可以补充现有的症状评估、体格检查和常规乳房影像学检查的建议，作为在完成确定性局部治疗（无论是否辅助化疗）后监测乳腺癌患者的一种手段。专家共识也推荐，ctDNA可用于监测早期乳腺癌微小残留病灶（MRD），评估复发风险。谢谢大家！