解毒复正汤联合EGFR-TKIs对老年晚期肺癌患者的临床疗效观察

姚菲,王家晓,李春姗,*石玮

摘 要:
目的:分析经验方解毒复正汤联合EGFR-TKIs对老年晚期肺癌患者临床疗效的影响及其对免疫功能和炎症因子水平的影响。方法:在广西中医药大学第一附属医院信息系统中检索2017年4月至2020年4月收治的IV期年龄大于70岁的肺癌患者，患者均为EGFR基因突变类型，均接受EGFR TKIs药物治疗，对照组单纯口服TKIs治疗，观察组在口服TKls基础上联合解毒复正汤，前后共服药8周，观察两组患者服药前后生活质量，外周血免疫指标及炎性因子的表达水平，评估解毒复正汤是否与调节患者外周血免疫功能及炎症指标相关。结果:最终筛选出89例患者，其中对照组44例，观察组45例，8周服药前后对比两组患者，观察组患者的SGRQ生活质量、外周血炎症因子表达及免疫功能等方面均较对照组改善(P<0.05)。结论:解毒复正汤联合EGFR-TKIs治疗可能通过提高患者的免疫功能，抑制外周炎性因子表达水平相关。结论:解毒复正汤及TKIs口服联合治疗模式较单纯TKIs口服治疗能更好改善老年肺癌患者生活质量，其机制可能与提高患者的免疫功能，抑制外周炎性因子表达水平相关。

关键词:解毒复正汤;EGFR-TKIs;晚期肺癌;老年肺癌;回顾性分析;

作者简介:
姚菲，广西中医药大学第一附属医院副主任医师，研究方向为中医药对恶性肿瘤的发病机制。
*石玮，广西中医药大学第一附属医院副主任医师，硕士生导师，研究方向为中医药对恶性肿瘤的发病机制。
基金:广西自然科学基金项目(2019JJB140156):广西中医药大学自然科学研究课题项目(2018MS017):广西卫生和计划生育委员会自筹经费课题(Z20170284);广西中医药适宜技术开发与推广项目(GZSY20-22);

引言

肺癌是目前全球癌相关性死亡的首要死因，大多数患者被发现时已处于癌症晚期。非小细胞肺癌约占肺癌患者的85%是具有多异质性和多种生物学特性的肿瘤类型，目前随着靶向时代的来临，表皮生长因子受体(EGFR)突变已被逐渐深入研究，并被证实是非小细胞肺癌最常见的基因突变类型，在我国约有40%~50%的肺癌患者存在EGFR基因突变。随着国民平均寿命的延长，诊断肺癌晚期的老年患者的数据显著增加。老年癌症患者因其特殊的生理特点，存在基础疾病多、体质差、免疫功能低下、脏器功能低下等问题，严重影响肺癌规范治疗的选择及预后。EGFR突变的老年肺癌患者可选择EGFR-TKIs进行维持治疗^[1]，尽管以分子靶向药物(EGFR-TKIs、ALK-TKIs)和免疫治疗药物(PD-1、PD-L1、CTLA-4)药物的应用能给晚期癌症患者带来较好的多生存获益，但大多数老年人因其心血管系统合并症多无法使用抗血管靶向药物，免疫功能低下接受免疫靶向效果差等原因，晚期肺癌的老年患者生存期仍较低^[2]。如何从有限的治疗中加入安全有效的方法，提高用药疗效成为老年肺癌晚期患者治疗的突破点之一。

恶性肿瘤的病因病机理论认为，“癌毒”与痰浊瘀血等病理因素互为因果兼夹病，正虚与肿瘤复发转移有着直接关系^[3].解毒复正汤是医生应用临床多年的经验方，在前期临床实验中笔者使用解毒复正汤联合含铂两药治疗晚期非小细胞肺癌患者，其有效率、临床获益率、免疫指标及生活质量改善率均明显高于单纯化疗组，中度以上不良反应发生率明显低于对照组，提示解毒复正汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌效果明显，可提高患者治疗后的生活质量，提高免疫功能，降低毒副作用^[4,5]。那么解毒复正汤能否在老年晚期肺癌患者联用TKIs过程起到作用，且具体作用靶点如何?本实验拟展开该方面的研究。

1 临床资料

1.1 临床病例来源
广西中医药大学第一附属医院肿瘤内科在2017年4月至2020年4月之间收治的晚期非小细胞肺癌符合纳入标准的门诊或住院患者共89例。具体基线资料情况见表1.

1.2 纳入标准
(1)年龄在≥70岁;(2)KPS评分>60分，且预计生存期>3月;(3)TNM分期(CSCO指南2020年版)为IV期，且有可测量病灶;(4)经病理学诊断为肺癌患者，且术后病理类型为腺癌;(5)血液或组织基因检测提示EGFR18、19、20或21外显子突变的患者;(6)具有合适的造血功能:中性粒细胞≥1.5x109/L，且血小板计数>100x109/L，且血红蛋白>90 g/l(允许输血以达到或维持该指标);(7)愿意接受本方案治疗，能按医嘱坚持用药，依从性好;(8)口服EGFR-TKIs治疗无不可耐受毒副反应;(9)签署知情同意书并同意遵循研究方案的要求进行治疗。

1.3 排除标准
(1)合并严重的心、肺、肾等系统原发病或精神障碍类疾病，不可耐受治疗研究;(2)入组前6月内有临床意义的心血管病史，包括心力衰竭、心绞痛等病史;(3)对治疗方案中的任何治疗药物有严重过敏史;(4)参加其他药物临床实验者;(5)5年内发生或合并其他恶性肿瘤;(6)研究者认为其他原因不适合临床试验;(7)患者在实验过程中自行中断服用EGFR-TKIs或在实验过程中接受其他抗肿瘤相关药物治疗。

2 治疗方法

2.1 口服治疗
两组患者均口服1代至3代任意一种TKIs，观察组在口服靶向药物的同时每日口服解毒复正汤治疗，解毒复正汤均由广西中医药大学第一附属医院药剂科统一制备。服用方法:水煎内服，1剂/d，分早晚两次服用，200 m L/次，持续服用8周，期间患者如影像学评估肿瘤进展即出组，病例不纳入本研究。

2.2其他对症支持治疗
所有入组患者参照《原发性肺癌诊疗规范(2018年版)》^[6]进行常规对症支持治疗。两组患者均给予必要的西医常规治疗，包括抗病毒药物治疗，保护肝功能、护胃等对症支持治疗措施。所有既往患有糖尿病、高血压等慢性疾病的药物，在治疗过程中均可按照要求需要使用不影响本研究治疗结果的治疗慢性疾病的药物(包括降压，降糖等治疗药物)。当治疗中出现相关不良反应需要进行治疗时，可给予对症处理的药物。所有同时使用的药物均应在CRF表上记录并予以说明。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后SGRQ生活质量评分比较
表2结果显示，观察组和对照组治疗后SGRQ生活治疗评分中无论呼吸症状、活动受限、疾病影响及总评分均较治疗前有所改善，观察组改善更明显，P<0.05，差异具有统计学意义。

3.2 两组患者外周血免疫功能指标
表3结果显示，两组患者治疗后免疫功能均得到一定的改善，其中观察组免疫功能改善更明显，与治疗后对照组相比，P<0.05，差异具有统计学意义。

4 讨论

目前最新的癌症统计数据显示，肺癌发病已成为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，且其发病率在逐年增高，严重影响人群的生命和健康。《2018年全球癌症统计报告解读》数据显示，2018年全球新增加的肺癌人数已达209.4万，死广1761万，分别占据全部癌症发病及死广的11.6%和18.4%门，肺癌早在20世纪初期并不堂见，但近年来的发病和病死率远超其他类型的肿瘤。吸烟是肺癌的重要的致病因素之一，但目前非吸烟的女性肺癌患者的发病率呈现逐年上升的趋势，这一现象在中国尤为明显^[8]。有报道指出，这可能与女性患者长期暴露于环境空气污染相关，如厨房油烟和燃煤取暖。由此可见，肺癌的发病形势相当严峻，如何更加有效地治疗及抑制肺癌的发生、发展及延长其生存期已成为各学者研究的重点。目前确诊肺癌的患者绝大部分为非小细胞肺癌，其比例高达85%。大多数患者被发现时已处于癌症晚期，因此肺癌的治疗任重道远。分子靶向药物(EGFR-TKIs、ALK-TKIs)和免疫治疗药物(PD-1、PD-L1、CTLA-4)药物能够对中晚期肺癌患者起到一定的治疗效果，但是由于中晚期肺癌患者的肿瘤细胞异质性差异较大，因此全身治疗方案对不同患者的治疗收益差距较大，无法审患者获得稳定的治疗收益，大量中晚期肺癌患者的5年生存率仍然不足10%，癌细胞的侵袭转移与其所在的肿瘤微环境息点相关^[9]。目前越来越多研究表明，肿瘤发病的炎症微环境中，肿瘤组织及外周循环系统血液中均存在不同程度的炎症反应各类炎症因子会不断刺激肿瘤细胞发生上皮-间质转化和间质-上皮转化，促进肿瘤细胞的侵袭、迁徙和转移^[10]。可见，机体炎症反应具有促进癌细胞增值转移的作用。免疫治疗是近些年恶性肿瘤治疗的热点。老年癌症患者因其特殊的生理特点，存在免疫功能低下、脏器功能低下等问题，严重影响肺癌规范治疗的选择及预后。尽管以免疫治疗药物(PD-1、PD-L1、CTL A-4)药物的应用能给晚期癌症患者带来较好的多生存获益，但大多数老年人因其免疫功能低下接受免疫靶向效果差等原因晚期肺癌的老年患者生存期仍较低。如何有效从有限的治疗中加入安全有效的方法，提高用药疗效成为老年肺癌晚期患者治疗的突破点之一。目前，越来越多研究表明，炎症微环境，免疫微环境、血管微环境等众多肿瘤相关微环境与肿瘤发生发展关系密切。肺癌的发生发展是一个多阶段、多步骤的发病过程，肿瘤细胞所处的不同微环境均能的能够促使肿瘤细胞的进展，恶性肿瘤患者的机体异常免疫功能水平与晚期恶性肿瘤的发生发展密切相关。晚期肺癌患者体内的的免疫功能水平低下，丧失了吞噬和消化病原微生物的行为，机体内环境过量的内毒素和抗原物质堆积，导致机体体液免疫进一步受到影响，故临床对于老年肺癌患者应用免疫靶向药物治疗往往疗效低下。

5 结束语

在本实验过程中，入组患者外周血T淋巴细胞亚群比例失调，CD3*和CD4*比例水平降低，而CD8*显著升高，表明患者体内的细胞免疫状态处于明显抑制水平。患者口服TKIs治疗后，外周血的CD3*和CD4*比例水平得到一定的升高，CD8*表达较服药前下降，联合中药内服后，T淋巴细胞亚群比例失调情况得到进一步改善，说明患者的内环境及细胞免疫机能得到改善，这与最终的改善生活质量和改善预后密切相关。免疫球蛋白1q G、Iq M和1q A是反映机体体液免疫的免疫指标，对肿瘤细胞和免疫系统起到反馈作用。入组患者经治疗后免疫球蛋白lg G、Ig M、Ig A和Ig E均得到不同程度的升高，表明临床干预对患者的免疫系统起到一定的调节作用，目联合用药组改善更明显，两组对比具有统计学意义。在抑制细胞炎症因子分泌方面，观察组能有效降低IL-1B、IL-6和TNF-a，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);生活质量评估方面，两组患者经治疗后无论在呼吸功能、活动情况、疾病影响及总评分均较治疗前得到改善，且联合治疗组改善更为明显。本研究结果显示，解毒复正汤联合TKIs治疗EGFR阳性型老年晚期肺癌患者能较好改善患者的生活质量，改善患者免疫功能水平，一致炎症因子表达水平，对临床治疗有一定的推广价值。