抗体偶联药物(ADC)的挑战与前景

2021-09-12 大脸猫 抗体密码

抗体偶联药物(ADCs)目前正在快速发展,其利用抗体选择性地将细胞毒性药物送到肿瘤部位。截至2021年5月,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了10种ADC。即Adcetris®、Kadc

抗体偶联药物(ADCs)目前正在快速发展,其利用抗体选择性地将细胞毒性药物送到肿瘤部位。截至2021年5月,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了10种ADC。即Adcetris®、Kadcyla®、Besponsa®、Mylotarg®,Polivy®、Padcev®、Enhertu®、Trodvy®、Blenrep®和Zynlonta™作为单药或联合用于乳腺癌、尿道癌、骨髓瘤、急性白血病和淋巴瘤的单药或联合治疗。

此外,目前有超过80种正在研究的ADCs在大约150个活跃的临床试验中接受评估。尽管ADC越来越火,但要扩大其治疗指数(疗效更好、毒性更小)仍是一个挑战。但是一些新技术的发展,如定点偶联,连接子,载荷,新的生物平台和先进的分析技术等,正在帮助塑造ADC的未来发展。

01、ADC的作用机制及关键要素

大多数ADC都遵循类似的作用模式,包括抗体介导的受体结合、ADC内化,以及随后的有效载荷释放和细胞毒性(下图),当然还有旁观者效应。ADC的成功有赖于几个关键因素。

1)目标抗原(例如,CD30、HER2、CD22。CD33 ,CD79b、Nectin 4、Trop2, BCMA, CD19)

2)抗体的类型(如IgG1、IgG2、IgG4、纳米抗体、双特异性抗体)。

3) 有效载荷的类型(例如, (MMAE, DM4, calicheamicin, DM1, MMAF))

4)连接子的类型(如缬氨酸-瓜氨酸,Sulfo-SPDB,腙连接子),

5)连接子平台(如赖氨酸、半胱氨酸和定点偶联)

6)目标适应症(例如,乳腺癌、淋巴瘤、白血病、尿毒症、肺癌、卵巢癌等)。

 

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ADC的作用机制

02、已上市ADC药物

在获批上市的10个ADC药物中,有6个是治疗血液瘤的,(表1和下图A),分别是 Adcetris(Brentuximab vedotin),Besponsa(inotuzumab ozogamicin),Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin),Polivy (polatuzumab vedotin),Blenrep(belantamab mafodotin)和Zynlonta (loncastuximab tesirine)。

另外4个用于实体瘤的治疗(表1和下图B)分别为Kadcyla(Ado-trastuzumab emtansine),Enhertu (trastuzumab deruxtecan),Trodelvy (sacituzumab govitecan)和Padcev (enfortumab vedotin)

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6个治疗血液瘤的ADC药物的结构及抗体亚型

 

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4个治疗实体瘤的ADC药物的亚型及其结构

03、临床中的ADC药物

目前有80多个ADC正在进行积极的临床试验,其中大部分处于I期和I/II期(下图a和文末表格)。超过80%的临床试验正在研究ADC在各种实体瘤中的安全性和有效性,而其余的试验则涉及血液恶性肿瘤(下图b)。这表明,继早期T-DM1的成功和最近T-Dxd、sacituzumab govitecan和enfortumab vedotin的批准后,近年来转向研究实体瘤的ADC在逐渐增多。这80多个临床实验中的ADC靶向大约40个不同的靶点(下图c)。

目前,HER2是ADC药物开发中最有吸引力的目标之一,目前有三种抗HER2的ADC处于III期试验阶段。其中RC48由RemeGen公司生产,其将抗HER2 IgG1型抗体hertuzumab通过可以被蛋白酶裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子与大约四个MMAE分子通过半胱氨酸连接。

在临床前研究中,较低剂量的RC48在曲妥珠单抗和拉帕替尼敏感和耐药的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。与T-DM1相比,其具有更好的抗肿瘤效果。研究表明,在多个针对HER2阳性恶性肿瘤的I期试验中,其安全性可以被有效的控制,并且在一项II期关键性试验(NCT03507166)中,其取得了令人鼓舞的结果:包括在预处理的HER-2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌中,总反应率(ORR)为51.2%。

在小分子药物方面方面,大多数使用药物诱导扰乱微管蛋白和使有丝分裂停滞,而少数导致DNA损伤(图3d)。当然也有些新型的小分子药物在逐渐用于 ADC药物,如TRL7/8(Toll样受体激动剂),RNAⅡ型聚合酶抑制剂,靶向BCL-xL抗凋亡蛋白等。

偶联方法方面:偶联方法可以直接影响ADC的质量。ADC的质量,进而影响产品的安全性和疗效。目前主要有三种主要偶联方法:通过还原链间二硫键的半胱氨酸、暴漏在抗体表面的赖氨酸和定点偶联技术。目前在临床试验的ADC药物中,大多数是通过传统的半胱氨酸偶联或经制造商许可定点偶联技术。只有一小部分使用传统的赖氨酸偶联方法,这可能是由于该方法可能导致ADC药物巨大异质性(下图e)。

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临床中治疗肿瘤的ADC药物

 

 

04

ADC开发中的挑战

在ADC药物的开发中需要面临很多挑战,首先是证明药物的有效性,有许多药物因为无法在临床中证明其有效性而被迫终止,如MM-302和Rova-T等。

另外,与ADC药物相关的毒性也是需要面临的挑战。例如,使用卡利卡霉素作为负载与肝损伤和肝毒性的发生率增加有关。如静脉闭塞性疾病(也称为窦道梗阻综合征)的发病率增加以及药物诱导的肝损伤的发生率增加。在临床试验和批准后使用吉妥珠单抗的过程中,观察到静脉闭塞性疾病(也称为窦道梗阻综合征)和药物引起的肝损伤的增加。同时,也有与MMAE引起周边神经病变和中性粒细胞减少症,MMAF引起的眼部毒副作用,拓扑异构酶I抑制剂引起的中性粒细胞减少等相关副作用报道。

耐药性的产生:随着时间的推移,肿瘤会可以发展出一些机制来克服药物疗效,从而导致药效较弱或者消失。由于ADC通过多种途径才发挥药效的药物,抗药性可以发生在药物发挥作用的任意一个环节(下图)。

抗药性的一种机制可能来自抗体对抗原识别的调节。这可能是由于靶点在细胞表面的表达下调所导致的。一些临床前研究,持续用ADC治疗的细胞随着时间的推移最终产生了获得性耐药的模型,这些细胞出现靶抗原蛋白的表达减少等情况。为应对这类耐药机制,一些靶向双表位的双特异抗体ADC药物已经在临床开发中,如ZW49(靶向Her2不同表位)和M1231( 靶向EGFR和UC1)。

另一种常见的抗药性机制是通过ATP结合盒式转运器清除有效载荷。许多用于ADCs的细胞毒性弹头可能是这些泵的底物,这可能会导致药物流出目标细胞并降低药效。临床数据表明,外流泵是导致吉妥珠单抗疗效降低的原因之一。

当然,ADC药物发挥作用过程中的任何一个步骤都有可能产生耐药性:1)抗体内化、转运和回收方面的缺陷,2)溶酶体降解导致药物释放障碍,3)细胞死亡途径的改变(下图)

 

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ADC耐药机制

05、ADC设计中重要的考量因素

1、靶标抗原

改善ADC的安全性和有效性在很大程度上依赖于目标抗原的选择和它的相互作用。在目标抗原的选择中涉及两个关键参数:肿瘤特异性和表达水平。理想情况下,所选择的靶点将表现出高度的肿瘤特异性或疾病特异性表达,并且在正常组织中表达极少甚至无表达靶点的特异性对于减少ADC的毒性至关重要,因此对ADC的整体成功起着重要作用。靶点的特异性对减少ADC的毒性至关重要,因此在其整体成功中发挥着重要作用。

从肿瘤学方面考虑,抗原可以作为表面受体表达在肿瘤细胞、肿瘤干细胞或在肿瘤血管和微环境中。在最好的情况下,抗原在整个肿瘤相关的细胞中以类似的水平均匀表达。这样ADCs药物可以充分利用旁观者效应并的克服肿瘤的异质性。

2、单克隆抗体

在选择靶标抗原后,需要根据抗体对肿瘤穿透能力等需要筛选抗体和抗体的亚型。正在开发和批准的ADC都属于IgG1、IgG2,或IgG4亚类。这些亚类在交联能力和生物活性方面有所不同能力和生物活性不同,包括ADCC和补体-依赖性细胞毒性(CDC)。

与IgG2和IgG4相比,IgG1使用最多,因为它具有更强的递送能力和更多的效应器功能。然而,当考虑到目标特性或者不同机制时,在某些情况下,IgG1的ADCC和CDC等效应需要避免,这时IgG2和IgG4抗体成为首选。同时,亚型型选择对于偶联也很大的影响,特别是考虑利用半胱氨酸进行偶联时。

2.1、单克隆抗体的大小

抗原和抗体亚型选择后需要考量抗体的大小,以往多选择全长的IgG抗体,但是这类抗体在细胞内吞和肿瘤渗透方面有一定的局限性。为了解决这个问题,目前已经出现一些新型的抗体形式,如Fab-ADC,ScFv-ADC等,这类抗体因为比较小,因此渗透性好,但是这类抗体因为不含有Fc,因此半衰期比较短。

2.2抗体修饰

抗体和其它蛋白类似,在生产过程中或者存储过程中后会被修饰(PTMs),如脱氨,唾液酸化,或者C末端赖氨酸被剪切等,这些修饰会影响抗体的稳定性,因此也会影响ADC的稳定性,从而影响ADC的效果。

2.3、ADC的内在化

大多数ADC是针对目标抗原设计的,这些抗原通过受体介导的内吞作用显示出高效的内化作用,以促进ADC在识别后进入胞内。长期以来,为使细胞毒性载荷的释放对健康细胞有较小的影响,受体内化一直是有效的ADC设计的一个要求。为了设计一个成功的内化ADC,必须评估ADC的目标可及性、密度、内化率和细胞内转运。

一般来说,与血液瘤相比,针对实体瘤上表达的靶点的ADCs有更多的物理障碍需要克服后才能在给药后到达抗原。在血液学恶性肿瘤中,靶点很容易暴露在循环中的ADCs。此外,靶点有时会从表面 "脱落 "并被释放到血液中,这会导致ADC在循环中损失,降低药效。测定受体表达(受体拷贝/细胞)、内化速率和回收率都可以直接影响ADC进入目标细胞。

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ADC设计中的考量因素

3、细胞毒性负载(弹头)

抗体是ADC药物最重要的组成部分,而细胞毒性负载才是最终执行杀伤肿瘤细胞的成分。细胞毒性载荷(有时被称为 "弹头")通常是一种小分子药物,目的是诱发对目标肿瘤细胞/组织的细胞杀伤。

第一代ADCs使用包括阿霉素在内的小分子毒物,但是其临床中活性较低。第二代ADCs采用了药效更强的小分子药物,这些药物作为独立的治疗方法毒性太大,但当选择性地传递给靶细胞时,IC50s在0.01-0.1 nM范围内,显示出很好的疗效。即使如此,由于生物分布、吸收和循环中偶联药物的损失,估计只有1-2%的ADC有效载荷到达细胞内的目标。

因此,有效载荷的药效必须很高(最好在亚纳摩尔范围内),以便即使在较低的累积浓度下,ADC仍能根除目标细胞。为了实现这一目标,目前的ADC大多含有强效分子,这些分子要么破坏微管蛋白聚合,要么诱导DNA损伤。

了解ADC有效载荷的作用机制及其对目标的适用性是至关重要的。虽然目前许多正在开发的ADC使用抗有丝分裂管蛋白破坏剂来选择性地消灭快速增殖的细胞,但这些有效载荷可能对不高度增殖的肿瘤细胞无效。值得注意的是,出现了多种新型的小分子毒物正在进行临床试验的研究。

如毒性较小的拓扑异构酶抑制剂等越来越多的受到关注,该类小分子毒物使DAR较高的ADCs成为可能。例如:与T-DM1相比,最近获批的trastuzumab deruxtecan具有较高的DAR值,但是其毒性较低,稳定性较好,而且有更好的治疗效果。

其他有效载荷,如表现出高效力的PBD二聚体,也在ADC设计中出现。最近批准的Lonca-T就是利用了PBD二聚体,其在较低的浓度下就可以发挥药效,同时具有高效的旁观者效应,而且由于其半衰期较短,因此产生全身毒性的概率更低。另外,一些其它类型的“弹头”如免疫刺激剂、RNA聚合酶II抑制剂和促进凋亡的BCL-xL抑制剂也正在开发中。

抗体未充分折叠以及暴漏的疏水性氨基酸会使抗体聚集,而一些疏水性的小分子毒物作为有效载荷会增加抗体聚集的风险。而抗体的聚集不仅会降低ADC药物的药效,而且可能可能会使药物进入非靶标细胞,进而引起副反应。研究表明,利用亲水的连接子,间隔序列,和亲水性的小分子毒物可以有效避免抗体聚集。

4、连接子和偶联方式

连接子是ADC的一个重要组成部分,它将mAb和细胞毒性载荷连接起来。该连接剂有助于循环中的稳定性,直到ADC到达目标细胞并释放有效载荷。目前连接子主要分为两大类:可裂解的和不可裂解的。

可裂解的连接体可以在某些环境因素的作用下被裂解,从而将游离的药物释放到细胞液中。这包括在内体和溶酶体的酸性环境下被裂解的肼类连接子,如gemtuzumab ozogamicin所用的连接子。在有蛋白酶或还原剂的情况下,可裂解的连接物也可以被裂解,如B型蛋白酶或高浓度的谷胱甘肽。对于非内化ADC,药物释放依赖于细胞外的裂解,如谷胱甘肽和蛋白酶等对连接子切割释放药物对肿瘤细胞进行杀伤。

不可切割的连接子可以抵抗蛋白酶的降解,并且依靠抗体的完全降解来释放连接子-负载复合物。这需要细胞毒性载荷在连接连接子的情况下保持活性。正因为如此,不可拆卸的连接体被提出来作为一种策略来克服连接子-负载复合物不再是MDR1的底物。因此,不同MOA的ADC可能是决定性的因素。

对于某些ADC来说,化学连接子还可以起到平衡抗体和有效载荷之间的疏水性的作用,从而减少潜在的聚集。在这方面,分析的所有成分的生物分析意义对于评估ADC的安全性和有效性非常重要。亲水连接子和间隔物,包括环糊精,聚乙二醇和其他聚合物,可能在改善ADC药物在循环中的稳定性、对目标细胞的药效以及整体药代动力学方面发挥作用。

除了有选择地选择连接子外,有效载荷与抗体链接的方法在调节ADC的均一性和效力方面至关重要。传统的方法依靠赖氨酸和链间半胱氨酸将细胞毒性分子连接到抗体。通过赖氨酸偶联的ADC药物,其异质性是不可避免的,因为抗体中可用于偶联的赖氨酸数量很多。同时,由于无法对偶联部位和数量的进行控制,因此与Fc受体结合相关的赖氨酸的偶联可能会影响抗体的Fc对受体的结合,从而可能会降低ADC药物的药效。

目前,大多数正在使用或开发中的ADC依靠链间二硫半胱氨酸进行偶联,其中的4个(IgG1和IgG4)或6个(IgG2)链间二硫键被过量的还原剂如磷化氢或二硫苏糖醇等还原。这中方式避免了对链内二硫键的破坏,同时将巯基从参与链间二硫键的半胱氨酸残基中释放出来。

由此产生的产品是一种混合的ADCs,在每个IgG1或IgG4型的ADC中,含有0-8个药物,而在每个IgG2型的ADC药物中中含有0-12个药物。这些混合物中的DAR值为(0,2,4,6,8,10,12)。因此,与赖氨酸偶联的方法相比,ADCs的均一性得到了改善,因为在还原后可用于偶联的半胱氨酸大大减少。然而,即使有了更加均一偶联的方法,对DAR值和药物负荷分布(DLD)的控制仍然需要加强。因为优化DAR值和DLD对于ADC的药代动力学来说是至关重要的。

确保所有生产的ADC的同质性是开发商和制造商质量控制的一个关键方面,以确保产品的安全性。早期的研究表明,每个抗体有2-4个药物分子的DAR值是比较理想的,这样可以确保ADC在循环中的稳定性和疗效。DAR值较低可能会影响ADC的药效,而DAR值过高可能会增加药物的脱靶毒性以及加快药物被清除的速率。

然而,最近批准的trastuzumab deruxtecan 和 sacituzumab govitecan 对以前DAR值为4的限制提出了挑战。两者都是每个抗体携带近八个药物分子。此外,目前在临床评估中的ADC药物的DAR值也相当广泛,DAR值最小的为1如BDC-1001,DAR值最高的为15,如ASN004。

另外,DAR也可能影响剂量、给药的抗体浓度以及后续肿瘤对药物的吸收。根据小分子毒物有效性,低DAR值的ADCs可以以更高的剂量给药,从而提高抗体的浓度,以促进ADC药物渗透到实体瘤中。而高DAR的ADCs可以用较低的剂量给药,这可能导致较低的抗体浓度和较差的肿瘤摄取。这一观点得到了体外研究的支持。

目前,一些新型的定点偶联技术已经出现,这些技术可以利用特殊的连接子,产生DAR值单一的ADC药物,如利用对天然氨基酸进行修饰 的THIOMAB™ ,其将半胱氨酸插入到在特定的位置并通过硫醇进行偶联。

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THIOMAB™定点偶联平台

而有一些方法是引入非天然的氨基酸进行定点偶联,如引入对乙酰苯丙氨酸和对叠氮甲基-L-苯丙氨酸等。除此之外,还可以利用抗体中的糖基进行偶联,该方法不仅能够解决异质性,而且具有一致性;

另外一种定点偶联技术SMARTag™它使用化合酶反应来安装一个醛标签,以实现特定位置的偶联。如上所述,该方法使用化学酶反应来安装一个醛标签,用于特定位置的偶联,偶联部位是一个甲酰甘氨酸(醛)残留物,通过对抗体中一个特定的五肽共识中的半胱氨酸进行酶促氧化而产生。

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SMARTag™平台

另一种位点特异性偶联方法已经获得了越来越多的关注——二硫桥,其在不需要重新设计的情况下能够实现对DAR和DLD的控制。该技术利用传统的半胱氨酸偶联方法偶联具有双功能的药物分子, 因此,一个药物分子在每个链间的二硫化物上被偶联。使用这种方法,开发者可以DARs 值为4和6的ADC药物(DAR值取决于免疫球蛋白亚型)

 

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二硫桥定点偶联

06、ADC产品质量评估

ADC是复杂的分子,具有独特的关键质量属性(CQAs)。除了对裸抗的质量要求外,还包括DAR、DLD、未结合有效载荷或未结合抗体的数量、抗原结合和细胞活性。为了确保产品质量和生产一致性,每个CQA都必须得到充分的评估。除了常规的抗体的分析方法外,一些先进的技术被开发用来评估ADC特定的CQA。如高分辨率质谱(MS)。原生离子移动性(IM)质谱,以及二维高效液相色谱(2D-HP)等(下表)

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1、DAR值和DLD的分析

对于半胱氨酸连接的ADCs,疏水相互作用色谱法通常被用来确定DAR、DLD和未偶联抗体的平均值。新兴技术包括高分辨MS和IM-MS,可以在pH中性条件下使用MS兼容的醋酸铵缓冲液测定DAR、DLD和未偶联抗体的平均值。通过赖氨酸偶联的ADCs,因为具有高度异质性有关,因此其质量分析具有一定的挑战性。

对于这类ADC药物,DAR值的测定通常是通过测量药物特异性吸光度和抗体在280nm处的吸光度来获得。抗体的偶联位点和PTMs(翻译后修饰)可以通过肽图来确定,对于通过半胱氨酸偶联的ADC药物来说,可以通过产生一个单一的胰蛋白酶肽图进行分析,而对于通过赖氨酸偶联的ADC药物,可能需要通过胰蛋白酶、Asp-N和Glu-C结合的肽图进行分析;另外,无鞘毛细管电泳(CE)结合MS/MS也可以用来评估这些属性。

2、与工艺和产品有关的杂质

与ADCs特定的工艺相关的杂质包括未结合的有效载荷、游离的连接子或制造过程中使用的其他化学品等。反相(RP)-HPLC用来评估最终产品中的这些潜在杂质。去除含有蛋白质的物种(如完整的ADC,未偶联的抗体)可以提高蛋白质沉淀、尺寸排除色谱法(SEC)或SEC×RP 2D-LC对工艺相关的杂志的检测能力。

另外,二维液相色谱-质谱联用(2D-LC-MS)可以提高检测的灵敏度,能够检测到微量的游离有效载荷。与产品有关的杂质,如聚合体、片段、电荷变体和抗体上的其他PTMs,可以通过SEC、分析性超速离心法,CE,毛细管等电聚焦,离子交换色谱和多肽图谱等进行评估。

3、药效测定

药效测定是复杂药物产品质量控制策略的一个重要组成部分。其与理化性质检测相结合,以确保产品生命周期内生产的一致性。。一般来说,药效测定应该反映产品的MOA。对于多功能产品来说,需要进行一个以上的药效试验来以全面掌握其生物活性。

一个ADC可以保留其与抗体相关的MOA,如信号阻断、ADCC或CDC。ADC也可能引起旁观者效应,因此当小分子毒物释放到肿瘤微环境中时,抗原阳性细胞和抗原阴性细胞都会受到影响。因此,ADCs应该通过抗原结合试验和基于细胞的功能检测两种方法进行评估。

07、展望

ADCs的出现为许多类型的癌症提供了一种有希望的治疗方法。随着越来越多的ADCs进入临床试验,该行业正在逐渐从传统的技术逐渐转向更新和更强大技术以开发这种复杂产品。

这包括探索新的肿瘤抗原、新抗体结构、新的有效载荷、新的连接子和先进的偶联方法,以此来改善ADC的治疗窗口。在新抗体格结构中,scFv具有更好的实体肿瘤渗透性和摄取;双特异性和双表位ADCs也许可以克服肿瘤异质性的障碍。Probodies和其它条件激活性技术(CABs)也许可以减少脱靶效应的影响。

除微管扰乱剂外的多种有效载荷类,包括PBD二聚体、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类药物和蛋白质特异性调节剂,正在被引入新一代的ADC。此外,一些定点偶联技术平台用来提高ADC在循环中的稳定性,同时保持有效载荷的有效释放。ADC的复杂性给药物的分析带来了空前的挑战,特别是在加入疏水性有效载荷时。ADC的分析需要先进的分析技术,并且这些技术需要随着ADC快速的发展而不断更新。应用适当的分析技术产品的一致性。

ADC治疗正从血液瘤(淋巴瘤和白血病)越来越多的转向实体肿瘤(如乳腺癌、尿道癌、肺癌和卵巢癌),这些临床适应症的扩大也突出了ADC的治疗潜力。临床管线内的许多ADCs正在与其他治疗方式(如免疫检查点抑制剂和针对不同抗原的mAbs等 )进行联合评估。累积的临床数据,结合这里描述的产品质量信息,正在帮助塑造ADC未来的发展。

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表2:临床中的ADC药物

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