亚盛医药APG-2575临床优势初显，国内首家Bcl-2抑制剂用于CLL/SLL前景无限

2021年6月7日，亚盛医药在ASCO会议上口头汇报了新一代Bcl-2抑制剂APG-2575的最新临床进展，在15例R/R CLL/SLL患者中有12例获得部分缓解（PR），总缓解率ORR高达80.0%。安全性方面，1200mg仍未观察到剂量限制毒性（DLT），无肿瘤溶解综合征发生。

Bcl-2靶点

Bcl-2家族蛋白分为三类：第一类为抑制细胞凋亡的蛋白，如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL等；第二类为促进细胞凋亡的蛋白，如Bak、Bax等；最后一类为含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白，如Bad、Puma等。Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL在肿瘤发生和转移中发挥重要作用，因而成为重要的潜在治疗靶点。

Bcl-2抑制剂迭代研发历程

早期的的Bcl-2制剂以多靶点为主，同时抑制Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等。由于这几种蛋白存在功能冗余（Functional Redundancy），因此理论上选择性抑制某个蛋白肯能无法有效发挥抗肿瘤效果。事实上，早期的Obatoclax、ABT-737、ABT-263等均为非选择性的Bcl-2抑制剂，而且确实临床前表现出很好的抗肿瘤活性。

当这些多靶点Bcl-2抑制剂进入临床时，却发现有很强的血小板毒性，后续研究发现Bcl-xl在血小板上高表达，因此非选择性的Bcl-2抑制剂因为血小板毒性无法达到有效的治疗窗，只能降低剂量采取联合治疗等方式应用于临床。

艾伯维和基因泰克等的进一步研究发现，Bcl-2特异性的ABT-199，对很多血液瘤具有很好的抗肿瘤活性。这表明功能冗余虽然存在，但一些血液瘤仍高度依赖于Bcl-2。至此，Bcl-2抑制剂的成药性终于解决，2016年，ABT-199（通用名为Venetoclax）获得FDA批准，治疗17p缺失的慢淋白血病。

由于作用机制不同，Bcl-2抑制剂可以与多种药物联合治疗，增强抗肿瘤活性。如Venetoclax在开发多种联合疗法，包括BTK抑制剂联用、CD20抗体利妥昔单抗联用、阿扎胞苷/地西他滨联用、硼替佐米/地塞米松联用等，在CLL、AML、MM等多种血液瘤中不断取得新的临床突破。

亚盛医药：Bcl-2抑制剂研发先锋

亚盛医药杨大俊、王少萌从2003年即致力于Bcl-2抑制剂的研发。杨大俊、王少萌很快筛选出天然产物衍生物AT-101，同时靶向Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL，且做到口服有效，不过临床二期中前列腺癌和非小细胞肺癌未达到终点。此后，两人回国继续开发AT-101，选择二期中临床数据较好的CLL和脑胶质瘤继续开发。

与此同时，亚盛医药开始研发选择性和双靶点的Bcl-2抑制剂。APG-1252靶向Bcl-2和Bcl-xl，在早期开发过程中解决了血小板毒性问题；APG-2575选择性靶向Bcl-2，其PK/PD的特点决定了能够取得更好的安全性。

临床前研究表明，APG-2575与BTK抑制剂有显著的协同抗肿瘤活性，联合治疗的临床开发充满巨大潜力。

APG-2575与MDM2-p53抑制剂APG-115联用治疗DLBCL同样表现出显著的协同抗肿瘤活性。

总结

APG-2575在R/R CLL/SLL的早期临床数据疗效优异，可以媲美艾伯维的Venetoclax，同时也与BTK抑制剂的疗效数据相当。更重要的是，Bcl-2抑制剂与BTK抑制剂不是单纯的竞争关系，Bcl-2抑制剂和BTK抑制剂没有交叉耐药，Bcl-2抑制剂对BTK抑制剂耐药的CLL患者仍高度有效，此外也可以采用联合治疗更好的造福患者。此外，APG-2575的安全性良好，1200mg仍未达到剂量限制毒性（DLT），意味着临床开发单药和联合治疗的拓展空间极大，将为患者带来更好的替代选择。作为全球第2款、国内首款进入临床阶段的Bcl-2选择性抑制剂，APG-2575的临床有效性和安全性突出，具有成为同类最佳（Best-in-class）的潜力。

除亚盛医药在新一代Bcl-2选择性抑制剂处于国内领先地位外，百济神州BGB-11417、诺诚健华ICP248也在积极推进，期待国内该靶点的后续临床进展。

参考文献

• A Novel BCL-2 Inhibitor APG-2575 Exerts Synthetic Lethality With BTK or MDM2-p53 Inhibitor in Diffuse Large B-Cell Lymphoma（2020）；

• Targeting BCL-2 in Cancer: Advances, Challenges, and Perspectives（2021）；

• Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition（2020）；

• Anti-apoptotic BCL-2 family members in development（2018）；

• Targeting the Bcl-2 Family in B Cell Lymphoma（2019）。