这群中国医生,让“致命”毒药变成“治病”良药

2021-09-15 梅斯医学 MedSci原创

以毒攻毒,不止存在于小说中。

2017年,国内知名白血病研究专家陈竺、陈赛娟两位院士伉俪于Cell杂志发表了题为“Poisoning the Devil”的特刊文章,介绍了他们以自己的科研经历研发“以毒攻毒”砒霜治疗白血病的背后故事,并指出他们的科学生涯从中西方智慧的融汇整合中受益匪浅。
 
                                                                  陈竺、陈赛娟院士于上海血液学研究所
  
                             Poisoning the Devil. Cell. 2017 Feb 9;168(4):556-560. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.029.
 
众所周知,砒霜,又称三氧化二砷(ATO),据历史记载,砒霜是世界上古老的毒物之一,被誉为“毒药之王”。这样一个人人避而远之的毒药是如何成为攻克癌症的良药呢?
 
事实上,砒霜也是世界上最古老的药物之一。《黄帝内经》就曾记载了砒霜可用于治疗周期性发热症状,孙思邈也曾使用包含雄黄、雌黄和砷剂的药物来治疗疟疾。同样的,西方希波克拉底也首次提出使用雄黄与雌黄这类砷的硫化物涂剂来治疗溃疡。
 
中国在20世纪70年代开始了砷剂治疗白血病的探索。当时,哈尔滨医科大学附属第一医院的药师韩太云偶然发现包含三氧化二砷(ATO)、氯化汞或蟾蜍粉的偏方对一些癌症患者有作用,之后他用相同的成分改制得到“癌灵注射液”,并进一步发现ATO和汞的注射液对髓细胞白血病有潜在疗效。但是,由于当时对ATO的作用机制尚不清楚,并未得到大规模推广。
 
急性早幼粒细胞白血病(APL),也称为M3亚型的急性骨髓性白血病(AML-M3),占所有AML病例的10%。APL曾是最致命的白血病之一,由于白细胞原始细胞中在前髓细胞阶段骨髓分化被阻断造成重负,引发出血性综合征。20世纪70年代,主流治疗方法是蒽环类药物和阿糖胞苷的组合策略,但是由于化学疗法常常会加重出血,造成了高早期死亡率。
 
此后上海血液研究所的王振义院士首创的用全反式维甲酸(ATRA)治疗性早幼粒细胞白血病取得了APL的临床巨大疗效,可使该病的完全缓解率超过90%,为患者带来了新的希望。
 
此后在一次会议上,陈赛娟获知了早年哈尔滨医科大学的同仁们用ATO治疗APL患者的相关信息,就产生是否可以将 ATRA 和 ATO 联合用药的想法。通过多年的学习和实践,他们发现ATO可能通过靶向急性早幼粒细胞白血病的致癌驱动基因PML-RARα,引发急性早幼粒细胞白血病细胞发生分化和凋亡,为临床应用奠定了基础。
 
在新理论的支持下,研究人员在2000年启动了ATRA联合ATO用于新诊断APL患者一线治疗的临床试验。该试验得到了令人兴奋的临床随访结果:接受联合疗法的患者中,5年无复发生存率高达94.8%,出现完全缓解的患者总体生存率更是高达97.4%。只能活5年?大部分人搞错了“5年生存率”)(点这里查看五年生存率)
 
后续一项多中心的大型临床试验招募了535名新近确诊的APL患者,而他们的5年无疾病生存率超过了90%。这一奇迹般的协同反应得到了全球血液学家与肿瘤学家的确认。2014年,ATRA/ATO联合治疗被NCCN(美国国立综合癌症网络)推荐为治疗APL的首选治疗方式。
 
回顾科研生涯,陈竺、陈赛娟院士夫妇感触到从中西方古老的智慧中获益良多,特别是中国古老的“以毒攻毒”思想教会了他们如何辩证的看待问题,同时现代西方的科研训练,先进的科学技术也帮助他们在分子层面深入地了解疾病进展的每一步,从而更有针对性地进行科研突破。
 
直到现在,在医学界,砒霜可以治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)早已不是新闻,但“以毒攻毒”绝非这么简单。
 
去年12月,来自上海交通大学瑞金医院卢敏教授研究团队在Cancer Cell杂志上发表的一项研究揭示,砒霜与“最强”抑癌基因p53之间的关系。
 
                 Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell
                                                     (2020).https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013
 
该研究指出,三氧化二砷可以拯救最强抑癌基因p53。有数据显示,至少50%癌症患者p53发生突变或丧失功能。
 
而在这项研究中,砒霜中的砷原子竟然能插入发生结构性突变P53蛋白的DNA结合域,进而使得有R175H结构性突变p53蛋白转录活性恢复,而且仅需很小剂量(0.1ug/ml)就能实现。
 
在这项研究中,研究人员从DTP数据库的20861个小分子中筛选出4个化合物,通过优先识别折叠p53蛋白的抗体PAb1620检测发现,砒霜和KAsO2对有R175H结构性突变p53蛋白的折叠存在促进作用。
 
随后,研究人员发现,砒霜是通过共价结合稳定结构性突变的p53折叠。且相比于其他化合物,砒霜的稳定作用远超其他化合物。
 
进一步发现,砷结合的p53突变体的晶体结构揭示了一个隐蔽的变构位点,该位点涉及DNA结合域内锌结合位点远端的三个砷配位半胱氨酸。砷结合稳定了DNA结合的环片螺旋结构以及整个β夹心折叠,使p53突变体具有热稳定性和转录活性。在细胞和小鼠异种移植模型中,ATO重新激活突变体p53以抑制肿瘤。
 
由此可见,用砒霜来靶向p53突变,或将成为抗肿瘤疗法的新思路,进行广泛适用而又个性化的癌症治疗提供了机制基础。
 
正如陈竺、陈赛娟两位院士在文章中表示,“以毒攻毒”治疗病魔的道路还很长,我们现在只是刚刚开始。
 
参考资料:
1.Poisoning the Devil. Cell. 2017 Feb 9;168(4):556-560. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.029.
2.Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell (2020).https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013
 

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  1. 2021-09-16 黄小丫

    学习了

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  2. 2021-09-15 ms4000001729026290

    学习#学习#

    0

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