葛均波：2013年介入心脏病学研究进展

当前以循证医学和临床研究为基础的指南成为我们开展临床实践的基石和依据。2013年在介入心脏病学领域公布的几个重要临床研究结果，致力于改善心脏介入治疗的安全性和有效性，进一步拓展了我们对介入心脏病领域的认知，对我们的操作具有很重要的现实指导意义，并推动了介入心脏病学的不断发展，现在将2013年介入心脏病学的热点问题和重要进展回顾如下。
 
1 冠状动脉介入治疗的新时代：生物可降解支架和聚合物可降解药物洗脱支架

在冠状动脉介入治疗支架时代，与裸金属支架相比，具有抗增殖药物局部控释能力的药物洗脱支架极大地降低了再狭窄和再次血运重建的发生率，可以说是介入治疗发展史上具有划时代意义的革新。而近年来，生物可降解支架及聚合物可降解药物洗脱支架逐渐成为冠心病介入治疗中的最大亮点。由于此类支架缓慢降解，并完全被组织吸收，血管结构以及舒缩功能完全恢复至自然状态，其优势在于：非永久置入体内，减少长期存留对血管的刺激和炎症反应；有可能减少双联抗血小板药物应用时间；利于再次介入治疗。因而完全可降解支架被称为冠状动脉介入的“第四次革命”，预计将有可能主导未来十年的冠状动脉支架市场。     

2013年ACC会议报道了ABSORB二期研究的3年随访结果。对101例患者进行了3年随访的结果显示，新型Absorb生物可吸收血管支架(BVS)有良好的长期疗效，3年主要心脏不良事件(包括心肌梗死、心原性死亡、血运重建)发生率为10％，与最佳的金属药物洗脱支架相当。此外，亚组分析中，第1年和第3年腔内影像测量结果显示，血管舒缩功能改善，晚期管腔获得增加7.2％。3年的随访数据支持Absorb的可吸收聚合物使它比金属支架远期疗效更好。 

2013 EuroPCR会议上，笔者首次公布了第一个我国全自主研发的完全可降解支架(XinsorbTM)的研究成果。Xinsorb支架临床前动物研究数据表明，其支撑力与金属药物支架(Firebird 2)相似，冠状动脉造影定量分析和光学相干断层成像随访6个月，其抑制内膜增殖能力与Firebird 2相似，并且在内皮化及炎症反应方面与金属支架差异无统计学意义，该支架的临床前研究结果得到了与会国际专家的肯定。国产化完全可降解支架的研发将推动我国心血管医疗器械自主创新的步伐。 

2013 EuroPCR会议公布的 BIOFLOW Ⅱ研究是一项前瞻性、国际性、多中心的随机临床试验，对完全可降解聚合物雷帕霉素药物洗脱支架(OrsiroTM)与聚合物不可降解药物洗脱支架(Xience PrimeTM)的安全性和有效性进行了比较，共入选452例患者，在9个月时完成冠状动脉造影、血管内超声(IVUS)和光学相干断层扫描(OCT)成像。其主要终点为9个月时的晚期管腔丢失(late lumen loss, LLL)，次要终点包括靶病变失败率(TLF)、心脏性死亡率、靶血管Q波或非Q波心肌梗死率(MI)、冠状动脉旁路移植术率(CABG)以及临床驱动的靶病变血运重建率(TLR)。结果显示，两组在9个月时的LLL[(0.10±0.32)mm比(0.11±0.29)mm]、靶病变失败率(4.8％比5.3％)、心脏性死亡率(0.7％比0)、非Q波心肌梗死率(2.4％比2.6％)、靶病变血运重建率(2.1％比2.7％)差异均无统计学意义，两组均无支架内血栓形成。OCT结果显示，Orsiro支架新生内膜增生面积小于Xience支架[(0.74±0.38)mm2比 (1.00±0.44)mm2，P=0.024]，Orsiro组支架覆盖率优于Xience Prime组(98.3％比97.5％，P=0.042)。该研究证实了Orsiro支架在较简单冠状动脉病变(除外三支病变、慢性完全闭塞病变、分叉病变、开口病变、桥血管病变、急性心肌梗死、钙化病变、射血分数<30％)中的安全性。 

同期公布的BIOFLOW Ⅲ是一项国际性、前瞻性、非随机、多中心的非盲临床试验，共入选1356例患者，主要终点是12个月时的TLF(4.7％)，包括心脏性死亡率(1.3％)、靶血管Q波或非Q波MI率(2.0％)、紧急CABG率(0)以及临床驱动的TLR率(2.7％)。预设的亚组包括：糖尿病、小血管(≤2.75 mm)病变、慢性完全闭塞病变(CTO)和急性心肌梗死(AMI)。该研究结果证实了Orsiro支架在更多更复杂冠状动脉病变中的有效性和安全性。 

2013 EuroPCR会议公布的另一项针对生物可降解支架的DESolve研究显示了该支架良好的疗效和安全性，入选126例冠状动脉单支病变患者，主要终点为6个月支架内LLL。结果显示，3.25％的患者发生主要不良心脏事件(MACE)，其中包括心脏性猝死1例，靶血管MI 1例，临床驱动的TLR 2例，无明确的支架内血栓形成；6个月QCA分析，支架内LLL为(0.21±0.34)mm； 6.6％的患者在6个月内发生急性弹性回缩；40例患者行IVUS检查显示，6个月时血管平均面积增加16.8％(10.44 mm2增加至12.23 mm2，P＜0.001)，未发现晚期获得性贴壁不良和动脉瘤。38例患者OCT结果显示6个月后支架平均面积增加16.9％(P＜0.001)，内膜覆盖率高达98.78％±1.69％，平均内膜增生厚度为(0.10±0.03)mm，OCT也未发现晚期获得性贴壁不良。研究证实了该支架系统在单支病变患者中具有良好的疗效和安全性。 

2013 EuroPCR会议公布的PRAGUE 19(Absorb-STEMI)研究为第一个在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中评估生物可吸收支架(BVS，Abbott Vascular)的研究。共入选87例发病时间≤24 h，梗死相关血管直径2.3～3.6 mm且病变长度＜24 mm的患者。采用OCT评估BVS的置入条件，结果表明，BVS生物可吸收支架在STEMI患者介入治疗中的可行性和安全性。 

综上所述，无论是生物可降解支架及聚合物可降解药物洗脱支架均较传统的药物洗脱支架有了明显的进步，尤其在晚期支架内血栓和双联抗血小板时间窗的问题上，可能会使患者获益更多。但是这些优势仍然需要我们在更大规模以及更长时间的随访来证实，此外，完全可降解聚合物药物洗脱支架在目前禁区(分叉病变、弥漫病变、钙化迂曲)中使用的安全性和可行性仍然亟需证实。
{nextpage}

2 挑战传统理念：STEMI患者介入治疗策略选择

对于STEMI患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)可显著改善临床预后，极大地降低了STEMI患者的死亡率。但传统观念以及目前指南均推荐，STEMI患者应首先干预梗死相关血管，而对伴有显著狭窄的非梗死相关血管进行预防性PCI术未得到推荐。而2013 ESC公布的心肌梗死预防性血管成形术(PRAMI)研究对我们目前的认识提出了很大的挑战。

PRAMI研究是一项随机、多中心、观察性研究，共入选伴有多支冠状动脉病变及MI行急诊PCI的患者465例，其中伴有急性ST段抬高者462例，伴有左束支传导阻滞者3例。在导管室中将其随机分为预防性PCI治疗组(234例)或仅干预罪犯血管PCI治疗组(231例)。其中预防性PCI的患者需要符合下列标准：其罪犯血管曾被成功治疗过、另1个或多个冠状动脉狭窄超过50％且能行PCI治疗。中位随访23个月后，预防性PCI组(21例，9％)的主要研究终点事件(心原性死亡、非致死性MI或顽固性心绞痛)相比仅罪犯血管PCI组(53例，23％)显著降低(复合终点HR：0.35，95％ CI： 0.21~0.58，P<0.001；心原性死亡HR： 0.34，95％ CI： 0.11~1.08，P=0.07；非致死性MI HR：0.32，95％ CI： 0.13~0.75，P=0.009；顽固心绞痛HR：0.35，95％ CI： 0.18~0.69，P=0.002；再次血运重建HR：0.30，95％ CI：0.17~0.56，P<0.001)。与仅罪犯血管PCI组相比，预防性PCI组患者发生上述事件的绝对风险降低了14％，相对风险降低了65％。尽管两组间并发症发生率相似，但手术时间、透视剂量和造影剂用量在所有病变动脉血管行PCI术的患者中较高(P=0.86)。虽然预防性PCI治疗一开始的成本较高，但因其能减少患者对后续住院、心脏检查及血运重建等的需求，后续成本会逐渐降低。该研究结果显示，对于接受梗死动脉PCI术的STEMI患者和多血管冠状动脉疾病患者，预防性PCI治疗可显著降低心血管不良事件风险，为患者带来明显的临床获益，并能持续维持。

现有指南指出，目前尚缺乏支持预防性PCI的证据，故推荐对STEMI及伴有多支血管病变的患者仅进行罪犯血管PCI。随着介入器械的改进和与之配套的抗栓治疗日趋完善，完全血运重建可能是合理的。PRAMI研究结果为此提供了新的依据，但是还需要进一步大规模临床研究验证。 

近年来关于STEMI介入治疗方面的另一个争论在于血栓抽吸的使用与否。目前ESC有关STEMI治疗的指南推荐，可以考虑进行血栓抽吸，且大多数心血管领域的权威人士也支持应用血栓抽吸。TAPAS研究提示血栓抽吸能降低患者死亡率，使血栓抽吸在STEMI介入治疗中的应用日趋广泛。但近期研究显示，血栓抽吸也存在风险，2012年的一项荟萃分析显示，血栓抽吸可能会显著增加卒中发生率，另一项研究显示，血栓抽吸有可能引发系统性栓塞。2013 ESC会议公布的两项研究结果对血栓抽吸治疗作为常规辅助治疗方法的实用性提出了质疑，并建议内科指南应下调对血栓抽吸的推荐等级。 

TASTE研究是一项多中心、前瞻性、随机、对照、开放标签研究。共入选7244例STEMI患者，随机分为PCI及血栓抽吸组(3621例)或单纯PCI组(3623例)。该研究应用了基于RCT概念的新型注册法，国家心脏注册库(SWEDEHEART)作为随机化、病例报告和随访的平台。30 d的研究结果表明，两组患者干预30 d内的死亡率差异并无统计学意义(3.0％比2.8％，HR：0.94， 95％ CI： 0.72~1.22，P=0.63)，新发心脏病、卒中及治疗相关并发症等次要终点差异亦无统计学意义。即使是在吸烟、伴有糖尿病、血栓负荷较大的高危患者中，两种治疗方案的上述终点也无差异。该研究结果显示，经皮冠状动脉介入治疗术前行血栓抽吸并不能提高STEMI患者术后30 d的生存率，因而并不支持将“在PCI的基础上额外进行血栓抽吸”作为未来的常规治疗方案。 

同期会议公布了FAST-MI 2010注册研究中行直接PCI时应用了血栓抽吸的STEMI患者的1年生存率结果。FAST-MI 2010研究是法国的一项全国性注册研究，共计在2010年末从213家中心入选41 169例AMI患者，其中2438例伴有STEMI或左束支传导阻滞。上述患者中有1497例进行了直接PCI，其中663例(44％)应用了血栓抽吸。结果显示，应用及未应用血栓抽吸者30 d内死亡率(2.1％比2.3％，P=0.71)及1年生存率(95.5％比94.8％，P=0.59)差异均无统计学意义。Cox多因素分析结果显示，与未应用者相比，应用血栓抽吸者1年内死亡的校正后HR为1.02(95％CI：0.54~1.91，P=0.96)。计算血栓抽吸的倾向评分，并对基线特征相似的两组各550例患者进行对比分析。结果发现，应用与未应用血栓抽吸者30 d死亡率(1.1％比1.5％，P=0.59)及1年生存率(96.4％比96.2％，P=0.90)均无差异。该研究结果表明在真实世界环境中应用血栓抽吸并不能改善患者的1年生存率。 

尽管上述研究对血管抽吸在STEMI介入治疗的传统理念提出了极大的质疑和挑战，但是我们也应该看到血栓抽吸通过增强的心肌挽救和有利重构，其潜在收益可能在短期无法发现，需要更长时间的随访才可能出现。
{nextpage}

3 经导管主动脉瓣置换术(TAVR)：多学科联合协作，心脏团队的概念和实施

结构性心脏病尤其是主动脉瓣狭窄的介入治疗近年来得到了快速发展，并迅速成为介入心脏病学领域的另一重大亮点。前两年公布的PARTNER研究率先获得了振奋人心的结果。  TAVR利用导管将人工心脏瓣膜送至主动脉瓣区打开，恢复瓣膜功能，具有创伤小、术后恢复快等特点，主要用于重度主动脉瓣狭窄伴手术高风险或有禁忌证而无法接受外科手术的患者。而随着技术发展，有学者认为TAVR已成为手术极高危或无法行手术治疗患者的公认标准疗法，也是可行手术治疗但相对高危患者的有效替代疗法。但需要我们谨慎对待，TAVR仍有较高的围术期脑卒中、AMI、束支传导阻滞及瓣周漏等并发症发生率。随着器械改进、手术经验积累，并发症发生率将逐渐降低。 

多学科联合协作，由心脏外科医生术前筛选评估、心脏内科医生围术期调整生理状态、心脏介入医生完成操作，成立包括心脏介入科、心脏超声科、外科、麻醉科及多功能导管室的心脏团队是确保TAVR手术成功、减少术后并发症以及增强远期疗效的重要保证。2012年ESC指南中推荐，对于不适于AVR的人群，进行TAVR手术，要由心脏团队操作，并且进行现场心脏手术。高风险的手术患者应选择性地进行手术，心脏团队应该基于案例再决定策略。 

2013年继续公布了众多来自多个国家和地区的关于TAVR初期临床研究结果。这些结果均表明，TAVR手术成功率高，并发症较少，30 d及1年死亡率低，可以明显改善患者生存质量。 
2013 EuroPCR公布的SOURCE XT研究为目前较大的TAVR多中心注册研究，共随访了2010年7月至2011年10月间，17个国家93家中心的2688例外科手术高危或不能外科手术而接受TAVR手术的患者，平均(81.5±6.3)岁，以探讨最新开发的心脏瓣膜实际的使用情况和应用前景。入路包括经股动脉(1685例)、经心尖部(894例)、经主动脉和经锁骨下动脉(109例)，平均EUROSCORE评分20.4±12.4。1年随访结果显示，所有手术入路、瓣膜型号和输送系统的成功率均较高。该研究显示，TAVR在缓解症状和提高生活质量方面有明显的效果，1年时NYHA3级或4级的患者比例从75.3％降低到9.7％，生活质量(EQ-5D评分)从49.3改善至69.5。患者能长期保持有效瓣口面积，中度或重度主动脉瓣反流发生率低。在这些老年患者中，1年死亡率和卒中发生率低，全因死亡率和卒中发生率分别为19.5％和6.3％，女性1年生存率(90.6％)明显高于男性(87.6％，P=0.0075)，无心脏性猝死患者的生存率较高。平均EuroSCORE>15或更高的患者，全因生存率是78.9％，平均EuroSCORE<15的患者则升高为83.4％。 

2013 EuroPCR发布一项亚洲14家中心接受TAVR术的患者注册研究结果。研究纳入2009年2月至2012年8月接受TAVR患者共253例，分析其人口统计学资料、临床特点、手术过程和30 d的结果。据Paul Chiam的研究报告显示，手术成功率为97％，仅4％的患者在术后30 d内发生大血管并发症。30 d的死亡率非常低(3％)，卒中发生率为1.6％。30 d平均NYHA心功能分级为(1.4±0.6)级，9％的患者需要安装永久性起搏器。与欧美国家相比，TAVR在亚洲开展的经验和客观数据尚待进一步积累。 

TAVR术的效果及安全性存在学习曲线，依赖于术者和整个团队的经验和协作。相信随着TAVR相关器械的改良，TAVR团队对患者术前评估、术中操作及术后管理等经验的积累，TAVR术将会被越来越多的患者和心血管专科医生所接受。 

4 任重而道远：我国介入治疗的严峻形势和有中国特色的介入治疗发展道路 

目前我国冠心病介入治疗率的持续快速增长并没能有效减少冠心病死亡率的上升。而相反，近30年间欧美国家伴随介入治疗率的快速提升，心脑血管病的死亡率呈显著下降趋势，每年下降率为0.5％～1.0％。表明我国介入治疗的发展任重而道远。 

与欧美国家相比，我国心血管介入治疗有很强的独特性：一方面，患者基数大、重症多，针对重症患者，特别是对于急性冠状动脉综合征的介入治疗将是我们将来一段时间的重中之重；另一方面，医生之间的技术操作水平差异显著，各地区发展不平衡，亟需规范管理。 

我们应该走有我国特色的介入治疗之路。近年来，中国心血管介入诊疗日趋规范化，如建立介入治疗培训基地和介入准入制度，建立质控中心，共同构成质量控制网络，进行医师执业期间的质量控制，包括信息沟通、通报、监控、数字汇总分析等，这些措施将进一步保证我国介入心脏病学健康、快速发展。