Epigenetics：组蛋白去甲基化酶KDM4B可抑制破骨细胞的生成
2018-06-23 MedSci MedSci原创
牙周病（PD）困扰46％的美国人，目前没有有效的辅助疗法。尽管PD的大多数药物治疗靶，但宿主免疫应答是导致组织损伤和骨质丧失的主要原因。本研究中，我们确定组蛋白去甲基化酶KDM4B是用于治疗PD的潜在药物靶标。免疫组织化学染色显示患病牙周上皮KDM4B丰度增加，与炎症相关。在暴露于伴放线聚集杆菌脂多糖（Aa-LPS）的小鼠颅骨切片中，免疫组织化学染色显示KDM4B蛋白表达明显增加。已知8-羟基喹啉
牙周病（PD）困扰46％的美国人，目前没有有效的辅助疗法。尽管PD的大多数药物治疗靶，但宿主免疫应答是导致组织损伤和骨质丧失的主要原因。本研究中，我们确定组蛋白去甲基化酶KDM4B是用于治疗PD的潜在药物靶标。
免疫组织化学染色显示患病牙周上皮KDM4B丰度增加，与炎症相关。在暴露于伴放线聚集杆菌脂多糖（Aa-LPS）的小鼠颅骨切片中，免疫组织化学染色显示KDM4B蛋白表达明显增加。已知8-羟基喹啉ML324在体外抑制相关脱甲基酶KDM4E，但尚未针对任何其他靶标进行评估。该研究表明，ML324还可抑制KDM4B（IC50：4.9μM），并降低体外对Aa-LPS攻击的促炎细胞因子的应答。
研究结果还表明KDM4B间接抑制诱导的免疫抑制作用，需要新的蛋白质合成。此外，荧光染色的巨噬细胞表现出Aa-LPS攻击后甲基组蛋白3赖氨酸4（H3K4me）水平的显著降低，这是通过KDM4B抑制阻止的，表明这种作用是通过KDM1A介导的H3K4去甲基化产生。最后，破骨细胞祖细胞中KDM4B的ML324抑制显著降低了Aa-LPS诱导的破骨细胞生成。
综上所述，该研究结果将组蛋白甲基化与宿主对PD中细菌病原体的免疫应答联系起来，并提出了先前未报道的宿主炎性环境的表观遗传控制的可选机制。因此，KDM4B代表了治疗导致骨骼破坏的高度炎症性疾病的新的治疗靶点。
原始出处：
Kirkpatrick JE, Kirkwood KL, Woster PM. Inhibition of the Histone Demethylase KDM4B Leads to Activation of KDM1A, Attenuates Bacterial-Induced Pro-Inflammatory Cytokine Release, and Reduces Osteoclastogenesis. Epigenetics. 2018 Jun 21. doi: 10.1080/15592294.2018.1481703.
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