好文推荐 | 炎症反应在卒中后认知功能障碍患者中的研究进展

摘要：卒中后认知功能障碍（PSCI）是急性缺血性脑血管事件后常见的并发症之一，它不仅严重影响着卒中幸存者的生活质量，而且也增加了患者的死亡率。炎症反应已经被证实参与急性缺血性卒中的发生和发展，它会损伤机体的神经细胞，使得机体的炎症反应更加活跃，释放出更多的炎症因子，破坏了神经环路的完整性，从而导致患者的认知功能障碍。既往的国内外研究探讨了炎症生物标志物与认知功能之间的关系，但关于两者关系的研究仍然较少，因此本文主要通过观察炎症生物标志物的水平变化来探讨炎症反应在PSCI患者中的作用。

卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是急性缺血性脑卒中患者常见的并发症之一，它是指在卒中事件之后出现并且持续到6个月时仍存在的以认知损害为特征的临床综合征，其诊断常常需要在卒中后3~6个月进行认知量表的评估来确定。现阶段，国内外有研究显示其发病机制可能与炎症反应有一定的关系。近些年来，人们更关注的是通过炎症生物标志物来观察患者的认知功能，而且国内外关于炎症反应和PSCI之间关系进行的研究结果显示某些炎症因子可能会加重认知功能障碍，但也有一些炎症因子可以改善认知功。因此，本文就关于炎症生物标志物与认知功能之间的关系进行了讨论。

1 卒中后认知功能障碍

脑卒中后认知功能障碍强调的是卒中和认知功能之间的关系，是急性缺血性脑血管病的并发症之一，通常表现为记忆力、注意力、执行功能、定向力和语言功能障碍。它延长了住院时间，降低了生活质量，并且给患者家属和社会带来了更大的负担。脑卒中后认知功能不是恒定的，而是动态的，卒中幸存者可能会在卒中后立即经历认知功能和神经精神症状的急剧下降，其中一些患者可能在3~6个月后恢复到基线状态，但是一小部分患者则无法恢复。现阶段我国的脑血管疾病的负担很重，60岁以上的老年人患PSCI的风险为1.5%，是第二大致残的常见病因，在这其中脑血管的危险因素和脑血管病导致的认知障碍人数达20.8%。相关研究证实，大约有1/3的脑卒中患者会出现卒中后认知功能障碍。Baba等的研究数据显示，与正常受试者相比，脑卒中幸存者在卒中后的前3个月中认知障碍的患病率很高。此外，Jokinen等对409例受试者进行了3个月的研究，结果显示至少大约有83%的受试者在脑梗死之后会出现一个及以上的领域的认知障碍，即视空间能力、执行功能及延迟记忆功能是PSCI患者最常受累的领域，这一结果与Lugtmeijer和刘娜一致。既往研究结果表明，缺血性脑卒中使患者认知功能障碍的风险增加5~8倍，反过来卒中后认知功能障碍也使得脑卒中的发病率升高，然后脑卒中再次加快认知功能的下降，这样的模式让我们可以通过观察患者的认知功能障碍程度来判断脑卒中患者的功能预后。

2 炎症反应与卒中后认知功能障碍的关系

炎症反应是机体重要的防御反应，其目的就是消除导致细胞损伤的原因。TABASCO研究的发现提出一种可能性，即许多脑血管缺血事件的个体都有长期和持久的促炎背景。根据一项国外的研究结果提示在发生脑卒中后1个月，脑卒中后认知障碍的患病风险达到高峰，其中可能与该患者在本次出现脑卒中事件之前就存在的未被诊断的认知障碍相关。因此，卒中后存在的长期且持久的促炎背景可能加重了患者的认知功能。此外，关于PSCI的发病机制，目前提出的有炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等学说。其中神经炎症是脑卒中后认知功能障碍发病机制的一个显著特征。最早的炎症反应发生在发病后4~6 h左右，起初是白细胞的浸润，随后大概72 h后为单核细胞的浸润，接着在1~2周之后，巨噬细胞浸润变得突出。神经炎症是由中枢神经系统的先天免疫驻留细胞——神经胶质细胞介导的级联免疫反应，可由缺血和缺氧等损伤过程触发。在缺氧条件下，大多数临床和实验数据表明神经炎症具有双重影响，一方面，神经炎症可以维持微环境的稳定；另一方面，也会由于炎症反应的过度激活而损害脑细胞和神经元。在此过程中，免疫细胞被激活，炎症介质和炎症途径被调节。当炎症反应途径被激活时，小胶质细胞、促炎细胞因子和炎症相关代谢物相继被激活，促进炎症的持续发生，最终造成组织的持续性损伤。这种炎症反应可分为4个时期：（1）在急性期，小胶质细胞或巨噬细胞清除坏死和碎片细胞；（2）亚急性期发生氧化应激，促进细胞因子、黏附分子等炎症介质的产生，持续诱导炎症反应；（3）在慢性期，炎症介质和活性氧导致线粒体和DNA损伤，引发细胞坏死和凋亡，持续数天；（4）在恢复期，随着炎症反应水平的降低，各种营养因子会被释放出来，补充凋亡引起的细胞损伤。这种炎症级联反应会导致细胞凋亡、血脑屏障损伤和脑水肿，引起一系列的病理级联反应，直接或间接导致细胞凋亡等病理改变。在PSCI患者中，脑血管的病理改变会导致缺血缺氧，进而导致过度的神经炎症。过度的神经炎症是慢性脑灌注不足发生发展的主要启动和促进因素，持续的慢性脑低灌注会导致脑内持续的缺血和缺氧环境，从而会诱发神经炎症、氧化应激等一系列病理反应，最终导致认知功能障碍。左丽君等也表明，过度的炎症反应可能会使缺血损伤加重，从而导致卒中更加容易发展成为PSCI。此外，对于脑卒中患者，我们已经发现其血浆和脑脊液中的炎症生物标志物水平发生了明显的改变，这再次验证神经炎症参与了PSCI的发生与发展。目前，研究表明，炎症标志物水平的增加与脑卒中后认知功能障碍发病率的增加相关，其水平可作为长期认知损害的一个附加标准。Cui等的研究结果也再次证实了高炎症水平会增加缺血性脑卒中患者认知损害的风险。因此，过度的神经炎症可能是卒中后认知功能障碍的重要原因。

近些年来，国内外的研究表明神经炎症与小胶质细胞之间关系密切。当患者出现脑梗死之后，机体随之迅速引起炎症反应，比如小胶质细胞的激活、招募血液来源的巨噬细胞和其他粒细胞。有人认为小胶质细胞的激活似乎具有神经保护作用，促进神经再生和修复，但是随着免疫细胞的聚集，使得炎症因子的表达增加，从而导致神经元死亡和脑水肿。脑卒中具有迁移、分化、分泌和吞噬作用，激活了大量的小胶质细胞，活化的小胶质细胞会受到缺血缺氧的刺激，分泌大量的炎症因子。随着炎症因子的释放，炎症反应被激活，从而加重脑组织的损伤，由于神经元的受损以及神经传导通路的破坏，认知功能及神经功能都会受到影响。众所周知，小胶质细胞有两个亚型，即M1和M2型。其中M1型可以释放细胞毒性因子，如炎症细胞因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），导致神经损害的发生；M2型分泌抗炎因子，清除细胞碎片，促进血管生成以及损伤周围神经的修复，起到保护作用。在出现缺血性脑卒中后，小胶质细胞早期表现出保护性的M2表型，然后在后期逐渐过渡到与神经损伤相关的更经典激活的M1表型，这种转变表明，小胶质细胞在脑卒中后不同阶段对损伤的反应可呈现动态变化。既往的研究已经证实小胶质细胞通过某些信号通路的转导，影响突触可塑性，参与患者的学习功能和认知功能。例如，最近相关研究表明，AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和核因子κB信号通路（nuclear factor kappa B，NF-κB）在小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型的转变中起着至关重要的作用。AMPK是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，调节细胞增殖和存活，参与了缺血引起的神经炎症。AMPK通路被称为体内的中枢调节因子，通过关闭能量消耗途径和磷酸化抗氧化转录因子来刺激能力产生，从而维持代谢和细胞能量稳态。Rui Dong等认为抑制M1型和促进M2型小胶质细胞对神经损伤具有保护作用。AMPK的激活可以促进M2型的转化，减少促炎因子的释放，发挥其抗炎作用，这是因为AMPK是炎症和代谢途径的重要调控分子，可以对其下游的信号通路产生影响。NF-κB是一种经典的炎症反应信号通路，它在调节中枢神经系统炎症和免疫方面有着重要的作用。NF-κB几乎在所有的细胞中都可以表达，它在小胶质细胞M1型的激活中起着关键作用，是小胶质细胞释放炎症细胞因子的活化剂。因此，抑制NF-κB的激活可以促进M1向M2的转化。一般情况下，NF-κB和NF-κB抑制蛋白（I-κB）结合停滞在细胞质中，并且处于失活的状态。当I-κB降解或磷酸化后，其与NF-κB解离，NF-κB转移到细胞核当中，并启动下游的炎症因子参与基因转录，从而调节炎症反应。NF-κB/Rel家族有5个成员：p65（RelA/NF-κB3）、p50（NF-κb1）、p52（NF-κB2）、Rel（cRel）及RelB，其中和小胶质细胞活化密切相关的是p65。Zhang以及他的团队[31]研究发现，脑缺血后孤核受体NR4A1（nuclear receptor subfamily 4，group A-1）在小胶质细胞中的表达明显增加，而NR4A1会直接诱导NF-κB p65的激活，促使小胶质细胞激活为M1型，导致炎症反应介导的神经损伤加重，然而在敲除NR4A1之后可以抑制NF-κB p65的激活，诱导小胶质细胞转化为M2型，从而减轻了炎症反应介导的神经损伤。此外，AMPK激活后会降低NF-κB p65核转位的能力，从而发挥其神经保护作用。综上所述，AMPK和NF-κB通路的激活促进了小胶质细胞M2极化，减少了脑卒中后的炎症反应，起到了防止进一步炎症反应的作用。

目前越来越多的研究已经证实脂联素和IL-6的水平变化可以作为PSCI患者认知功能的预测因子，下面我们阐述了这两种炎症因子与卒中后认知功能障碍之间的关系：IL-6是一种最常见的促炎性细胞因子，在中枢神经系统中，主要由两种细胞合成和分泌：即星形胶质细胞和小胶质细胞，其本质是蛋白质，分子量为26 kD，由184个氨基酸组成，是机体中重要的炎症介质，具有很多生物学活性，参与机体细胞免疫及炎症反应等过程。在正常大脑中，IL-6水平很低，但是在损伤、感染、脑卒中和炎症中会出现表达上调，例如患者发生脑卒中时，小胶质细胞在中枢神经系统中活化，然后释放大量的IL-6，损伤神经通路，从而导致早期的神经功能损伤和认知障碍。Narasimhalu等的研究结果证实与脑卒中后认知功能正常者相比，认知障碍患者的IL-6水平较高，并证实其可以作为卒中后认知功能障碍患者的预测因子。王凌雪等研究表明，认知功能障碍较重的受试者伴有更高的IL-6水平，并证实其水平与MOCA评分呈负相关，即MOCA的评分随着IL-6的水平升高而降低。此外，在国外的一项研究中，作者纳入了92例急性缺血性脑卒中患者，并检测了其血清IL-6的水平，结果显示与PSCI患者相比，卒中后非认知障碍患者血清中IL-6水平显著降低。综上所述，IL-6主要是通过损伤神经细胞、破坏神经环路，从而导致患者认知功能障碍。因此，我们可以通过其水平的高低来提前预测患者的认知功能。

3 细胞因子与卒中后认知功能障碍的关系

脂联素（adiponectin，APN）是由脂肪组织释放的一种细胞因子，由244个氨基酸组成，在代谢调节和炎症控制中具有重要作用，一开始人们对于APN的认识仅仅局限在其具有代谢的作用，但经过长时间的研究发现，在人体的中枢神经系统当中存在着APN的受体，即APN受体1和APN受体2，受体1的主要作用是增加了胰岛素的敏感性，而受体2的作用是可以抑制炎症反应和氧化应激来保护神经细胞，所以它被人们认为是用于保护脑血管疾病的因素。脂联素及其受体在大脑中大量表达，可能对认知功能有重要的影响。研究发现，较高的脂联素浓度与以下几点有关：即较低的血管性痴呆症的风险、改善脑血管功能障碍和认知减退以及减轻神经炎症的程度。此外，Li等回顾性分析了80例缺血性脑卒中患者脂联素水平与认知障碍发生的潜在关系，研究结果表明缺血性脑卒中患者血清脂联素水平对卒中后认知功能障碍有预测价值，并且可用于指导治疗计划。李谦等纳入了141例急性脑卒中患者，并对其血清脂联素与认知功能之间的关系进行了研究，结果显示PSCI组的APN浓度与PSNCI组相比明显降低，他们同时证实了APN和认知功能之间是呈正相关的，即APN的浓度升高，MOCA的评分也越高，从而PSCI的患病风险就会显著降低。Gilbert和他的团队研究了关于65岁以上的老年人血清APN的水平和认知障碍的关系，结果表明APN对于认知功能方面主要起到保护性的作用。这一结果与Cezaretto的研究结果一致。

C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）是炎症反应的一个敏感指标，在脑卒中急性期，机体内合成大量CRP，诱导内皮细胞的黏附分子的表达，导致血管炎症的发生，从而使得脑组织损伤更加严重。CRP是一种血浆蛋白质，主要由人体的肝脏合成，一直被认为是非特异性炎症反应生物标志物。一项涉及5 267例参与者的10年随访研究报告称，CRP水平与长期认知能力下降有关。有一些研究证实CRP的高水平与痴呆风险和脑血管病风险增加有关。在Kim等发表的一篇文章中，结果显示与非PSCI组患者比较，CRP在PSCI组的水平明显升高，这与我们未使用药物治疗时的结果是一致的，我们的实验在此基础上予以依达拉奉右莰醇对症处理后CRP水平较前明显降低，患者的认知功能也有所改善。关韧认为与无认知功能障碍的患者相比，PSCI患者血清中CRP的浓度是显著升高的，并且笔者证实脑卒中后患者的CRP浓度与简易精神状态评估量表（MMSE）的评分呈显著负相关，这提示CRP可以反应出PSCI患者受损的严重程度。这其中的机制可能有几种可能：（1）CRP可以激活机体的补体系统、降低一氧化氮的产生以及促使平滑肌细胞的增生，导致内皮细胞的功能失调，改变了大脑中的血管，从而破坏了大脑额叶的皮质下环路的完整性，引起了认知障碍；（2）当大脑出现局部的缺血时会引起大脑的病理改变，使机体释放IL，从而进一步产生CRP；（3）CRP具有促炎性反应的特征，会引起神经元的毒性作用，导致认知功能受损程度的加重；（4）CRP会抑制新生血管的形成，从而阻碍了认知功能的恢复。一般情况下，机体出现急性缺血性脑卒中后，CRP的水平会迅速升高，并且其高低与病情的严重程度呈正相关，高水平的CRP对于神经功能的恶化以及不良的临床结局有预测价值。孟林等的研究也证实随着CRP浓度的升高，认知功能障碍的风险也随之增加，认为其是反应PSCI的敏感指标。Alexandrova和Danovska等的研究结果也表明PSCI患者中CRP的水平明显高于认知正常的患者，并且笔者还认为高水平的CRP表达使认知能力下降的概率增加了18.9%。Irimie等表明根据受试者工作特征曲线（ROC）分析结果显示，CRP曲线下面积（AUC）为74.8%，预测认知预后不良的敏感性为75.6%，特异性为83.3%。

因此，对于发生急性缺血性脑卒中的患者，我们可以通过观察患者血清脂联素和CRP的水平来提前预测其认知功能。

4 结论与展望

综上所述，PSCI的早期筛查和识别，对患者早期的干预有很大的意义。许多研究表明神经炎症反应会加重脑卒中后患者的认知功能障碍，也有人通过血清生物标志物来预测患者的认知功能，但关于两者之间关系的研究仍然较少，因此，未来仍需要大量的临床研究来探讨炎症反应与脑卒中后认知功能障碍的关系。

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