Nat Med: CKIP-1基因小核酸干扰治疗能逆转骨质疏松

最近，军事医学科学院的一项动物实验证实，一种能够特异性携带任何具有成骨潜能的小核酸到达骨形成部位的靶向递送系统，能够高效而安全地促进携带的成骨小核酸逆转骨质疏松，为骨质疏松治疗的应用基础研究与核酸药物研发提供了坚实基础。

　　1月30日，最新出版的国际著名学术期刊《自然－医学》杂志在线发表了香港中文大学矫形外科及创伤学系张戈教授团队、军事医学科学院蛋白质组学国家重点实验室张令强研究员团队、中国科学院深圳先进技术研究院转化医学中心秦岭教授团队以及香港浸会大学中医药学院杨智钧教授团队合作研制成功的这一成果。

　　据张令强介绍，骨质疏松症是一种年龄相关性疾病，人口老龄化程度越高，患病人数越多。成年人在骨发育成熟以后，通过骨吸收与骨形成两个相互关联的过程来维持骨的新陈代谢。随着人体衰老，骨形成能力下降，不能够弥补被吸收的骨，造成骨丢失，出现骨质疏松以及骨折并发症。

　　中国科学院院士、军事医学科学院院长贺福初介绍说，军事医学科学院研究人员此前通过基因敲除技术发现了一种全新的骨形成负调控基因CKIP-1，在小鼠体内去除这种基因可有效促进骨形成。为了进一步转化这个科学发现，香港中文大学的研究人员通过设计一种特殊的核酸递送系统，将核酸分子精确输送到成骨细胞。合作的团队经过３年多的联合攻关，利用这一系统携带能够抑制CKIP-1基因的小核酸输送到骨质疏松大鼠体内，实验结果表明大鼠骨量明显上升、骨形成速度加快、骨微结构得到明显改善。这项研究成果提供了一种基于促进骨形成的全新的骨质疏松治疗途径，向解决骨质疏松治疗中已流失的骨量无法补回的医学难题迈出了坚实一步。

原始文献出处：

Zhang G, Guo B, Wu H, Tang T, Zhang BT, Zheng L, He Y, Yang Z, Pan X, Chow H, To K, Li Y, Li D, Wang X, Wang Y, Lee K, Hou Z, Dong N, Li G, Leung K, Hung L, He F, Zhang L, Qin L.A delivery system targeting bone formation surfaces to facilitate RNAi-based anabolic therapy. Nat Med. 2012 Jan 29. doi: 10.1038/nm.2617.

Metabolic skeletal disorders associated with impaired bone formation are a major clinical challenge. One approach to treat these defects is to silence bone-formation-inhibitory genes by small interference RNAs (siRNAs) in osteogenic-lineage cells that occupy the niche surrounding the bone-formation surfaces. We developed a targeting system involving dioleoyl trimethylammonium propane (DOTAP)-based cationic liposomes attached to six repetitive sequences of aspartate, serine, serine ((AspSerSer)(6)) for delivering siRNAs specifically to bone-formation surfaces. Using this system, we encapsulated an osteogenic siRNA that targets casein kinase-2 interacting protein-1 (encoded by Plekho1, also known as Plekho1). In vivo systemic delivery of Plekho1 siRNA in rats using our system resulted in the selective enrichment of the siRNAs in osteogenic cells and the subsequent depletion of Plekho1. A bioimaging analysis further showed that this approach markedly promoted bone formation, enhanced the bone micro-architecture and increased the bone mass in both healthy and osteoporotic rats. These results indicate (AspSerSer)(6)-liposome as a promising targeted delivery system for RNA interference-based bone anabolic therapy.