指南共识：2022 EASL：硬化性胆管炎临床实践指南

硬化性胆管炎是一组病因复杂的疾病，以肝内外胆管纤维化和狭窄为主要特征，临床表现为黄疸、皮肤瘙痒等，同时可合并胆管梗阻相关的其他并发症，疾病晚期可有恶变风险。根据病因可将硬化性胆管炎分为原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）和继发性硬化性胆管炎。目前认为继发性硬化性胆管炎的病因主要包括梗阻、免疫、感染、缺血、中毒以及遗传因素等，而PSC的病因尚不明确。2022年9月欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver, EASL）发布了《硬化性胆管炎的临床实践指南》（EASL Clinical Practice Guidelines on Sclerosing Cholangitis），并刊发在Journal of Hepatology杂志（2021 IF：30.083）。现对指南中的主要推荐意见进行摘译、整理和分享。

根据循证医学证据等级，将推荐意见分为1-5级（1级为最高等级，5级为最低等级）。根据Dephi法，将专家对推荐意见的讨论结果分为强推荐和弱推荐/开放观点。

如何诊断成人PSC：

• 在成年人群中，当患者出现胆汁淤积相关血清标志物水平升高，高质量胆管成像具有典型的硬化性胆管炎表现，同时排除其他可能导致继发性硬化性胆管炎的病因，应诊断为大胆管型PSC。其中，明确诊断首选磁共振胰胆管成像（MRCP）检查。（证据等级：2级，强推荐）

• 小胆管型PSC的诊断应满足以下三个条件：①不明原因导致的胆汁淤积相关血清标志物水平升高；②高质量胆管造影未见明显异常；③组织学检查符合PSC表现。尤其应关注伴有IBD的患者。（证据等级：3级，强推荐）

• 自身抗体检测结果不应作为PSC诊断或危险分层的依据。（证据等级：4级，强推荐）

肝脏活检在成人疑似PSC患者中的作用：

• 对于疑似PSC而高质量MRCP检查未见明显异常，推荐应用肝脏活检以明确或排除小胆管型PSC。（证据等级：4级，强推荐）

• 当PSC患者出现自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis, AIH）相关表现（包括转氨酶升高、IgG水平升高、AIH相关自身抗体阳性）时，应行肝脏活检以明确诊断。（证据等级：4级，强推荐）

检测IgG4水平的必要性：

• 对于大胆管型硬化性胆管炎的患者，在诊断时应进行血清IgG4检测。（证据等级：3级，弱推荐）

临床实践中PSS相关标志物和预后评分系统的应用：

• 在诊断及随访中应基于疾病表型和非侵入性检查进行风险评估，包括：①标准的生化检测结果（包括血清胆红素、白蛋白、ALP、血小板、凝血酶原时间）；②肝脏MRI和MRCP；③肝脏弹性成像或血清纤维化相关标志物检测。（证据等级：2级，强推荐）

PSC患者应如何随访监测病程：

• PSC患者应接受非侵入性的常规肝脏监测，根据疾病危险分级，每6-12个月应进行一次临床评估以及血清肝脏功能检测（胆红素、白蛋白、ALP、AST、转氨酶、血小板、凝血酶原时间）。（证据等级：2级，强推荐）

• 每2-3年应进行一次肝脏弹性成像检测和/或血清肝纤维化检测。（证据等级：3级，强推荐）

• 每年可进行一次肝脏超声和/或肝脏MRI/MRCP检查。（证据等级：3级，弱推荐）

成年PSC患者如何监测肝胆恶性病变：

• 对于大胆管型PSC，无论分期如何，建议至少每年接受一次腹部超声和/或MRI/MRCP检查进行胆管癌和胆囊恶性病变筛查。因CA19-9准确性欠佳，暂不推荐用于监测恶性病变。（证据等级：3级，弱推荐）

• 如合并肝硬化，建议至少每6个月进行一次肝胆恶性病变监测。（证据等级：3级，弱推荐）

成年PSC患者如何监测和治疗代谢性骨病：

• 建议所有PSC患者在诊断时使用双能x线吸收测量法（DEXA）评估骨密度。骨质减少和骨质疏松的随访和治疗应遵循现有的专科实践指南。（证据等级：4级，强推荐）

关于熊去氧胆酸治疗：

• 熊去氧胆酸（15-20mg/kg/d）可有助于改善PSC患者的血清肝酶指标和预后相关标志物，但是尚无有价值的数据支持。（证据等级：1级，弱推荐）

• 不推荐使用大剂量熊去氧胆酸（28-20mg/kg/d）治疗PSC。（证据等级：3级，强推荐）

关于糖皮质激素/免疫抑制剂/生物制剂的应用：

• 不建议糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂用于PSC的常规治疗。（证据等级：4级，弱推荐）

• 具有AIH生化或组织学特征的PSC患者在密切监测下可考虑应用糖皮质激素和免疫抑制剂。（证据等级：3级，弱推荐）

• 对于合并IgG4轻度升高（＜正常值上限2倍）的PSC患者，不建议应用糖皮质激素或免疫抑制剂。（证据等级：5级，弱推荐）

关于长期抗生素治疗：

• 如无反复发作的细菌性胆管炎，不应长期服用抗生素。（证据等级：3级，强推荐）

皮肤瘙痒的处理：

• 对于大胆管型PSC，应首先明确是否存在相应的胆管狭窄。若存在胆管狭窄且位置可及，应采取内镜下球囊扩张（若单纯扩张不足以解决狭窄，可行支架置入）治疗有关胆道狭窄。（证据等级：4级，强推荐）

• 对于伴有中重度皮肤瘙痒的患者，可应用苯扎贝特或利福平治疗。（证据等级：4级，强推荐）

PSC患者如何诊断急性细菌性胆管炎及管理策略：

• 推荐应用抗生素治疗；若存在胆管狭窄，应在抗生素治疗后行胆管减压治疗。（证据等级：3级，强推荐）

门静脉高压的管理：

• 若PSC患者出现门静脉高压，应参考Baveno/EASL指南（慢性肝病晚期）进行管理。（证据等级：4级，强推荐）

内镜介入策略：

• 是否需内镜介入应经过肝病专家、胆管内镜专家和腹部影像科医师等的多学科充分讨论共同决定，内镜介入操作需由经验丰富的内镜医师进行。（证据等级：5级，强推荐）

• 有相关狭窄的患者，如胆总管或肝管显像显示高度狭窄且有梗阻性胆汁淤积和/或细菌性胆管炎的体征或症状，建议进行治疗性内镜干预（证据等级：4级，强推荐）

IgG4相关胆管炎的管理策略：

• 对于活动性IgG4相关胆管炎患者，推荐应用泼尼松（0.5-0.6mg/kg/d）进行初始治疗。应在激素减量前、泼尼松（龙）治疗2～4周后通过临床表现、生化学和／或影像学检查对患者治疗反应进行评估。（证据等级：4级，强推荐）

• 对于IgG4相关胆管炎患者，建议激素减量时启动激素替代免疫抑制剂治疗（如硫唑嘌呤、6－巯基嘌呤、吗替麦考酚酯），并维持3年或更长时间，以降低复发风险。当IgG4相关胆管炎复发时，可考虑应用利妥昔单抗治疗。（证据等级：5级，弱推荐）

危重患者和ABCB4基因缺失的患者的治疗策略：

• 对于危重患者，可考虑清除胆道淤积并给予低-中等剂量熊去氧胆酸（10-15mg/kg/d）。但尚无有价值的数据支持这一建议。（证据等级：5级，弱推荐）

• 对于ABCB4基因缺失的患者，可予低-中等剂量熊去氧胆酸（10-15mg/kg/d）治疗。但尚无有价值的数据支持这一建议。（证据等级：5级，弱推荐）

PSC患者人群中胆管癌的诊断策略：

• 下列情况需考虑胆管癌：①新诊断的PSC合并胆管高度狭窄；②已诊断的PSC，但其症状或体征加重、胆管狭窄进行性加重；③影像学检查结果提示存在新发肿物。（证据等级：4级，强推荐）

• 对于疑似合并胆管癌的PSC患者，需由有经验的多学科团队明确诊断。（证据等级：5级，强推荐）

• 推荐应用增强断层扫描检查作为疑似胆管癌的首选诊断手段。必要时可行ERCP并进行胆管活检取样（细胞刷检、内镜下胆管组织活检）以明确胆管癌诊断及分期。（证据等级：1级，强推荐）

• 对于所有疑似合并胆管癌的PSC患者，均应检测血清CA19-9水平。当胆管刷检细胞学和／或组织学诊断不明确时可考虑荧光原位杂交或其他染色体检测方法（证据等级：3级，弱推荐）

PSC人群中胆囊息肉的管理策略：

• 鉴于PSC患者胆囊息肉发生恶变或异型增生的风险很高，下列情况应行胆囊切除术：①胆囊息肉直径≥8 mm；②胆囊息肉＜8 mm但体积增大。（证据等级：4级，强推荐）

PSC患者人群中胆管癌的治疗策略：

• 当PSC患者明确合并胆管癌或重度不典型增生时，应转诊至相应专科中心进行治疗。由多学科团队制定讨论制定治疗方案，包括肝脏移植、肝切除、放疗、局部或全身治疗等。（证据等级：3级，强推荐）

PSC合并IBD的诊断和随访策略：

• 在诊断PSC时，无论是否存在病变，都建议进行包括回肠末端在内的所有结肠节段的回肠结肠镜检查。（证据等级：3级，强推荐）

• 不合并IBD的PSC患者应每5年进行一次结肠镜检查。此外，当出现相应的临床表现而怀疑IBD时，应尽快行结肠镜检查。（证据等级：5级，弱推荐）

• 对于合并IBD的PSC患者，无论IBD的病程长短以及是否接受肝脏移植，均应每年进行一次结肠镜检查和病理活检以监测病情（无活动性炎症患者可每1-2年检查一次）。（证据等级：3级，强推荐）

PSC合并IBD的治疗策略：

• PSC合并IBD的治疗应根据现有的临床实践指南，以达到黏膜愈合为治疗目标。（证据等级：3级，强推荐）

PSC合并IBD患者何时需行结肠切除：

• 对于PSC-IBD患者，下列情况需行结肠切除术：①结肠黏膜出现高度不典型增生或癌变；②规范的药物治疗后仍然存在结肠炎性活动的症状。结肠某一部位多次确诊低级别异型增生或多个部位均发现异型增生者也可以考虑结肠切除（证据等级：3级，强推荐）

PSC患者行肝脏移植的时机：

• 当PSC患者出现失代偿性肝硬化和肝癌时，应考虑肝脏移植治疗。（证据等级：3级，强推荐）

• 当PSC患者出现复发性细菌性胆管炎、皮肤重度瘙痒或内镜和药物治疗后仍存在黄疸，应考虑肝脏移植治疗。（证据等级：3级，强推荐）

• 当PSC患者存在明确的胆管重度不典型增生（细胞学或组织学检查）时，可考虑肝脏移植治疗。（证据等级：4级，弱推荐）

• 合并早期胆管癌的PSC患者，仅可在临床试验条件下接受肝脏移植治疗。（证据等级：4级，弱推荐）

肝移植术的外科要点：

• 应行管腔吻合术（duct-to-duct），当存在解剖学异常时或因外科技术因素，可考虑Roux-en-Y肝脏空肠吻合术。（证据等级：4级，弱推荐）

肝脏移植术后PSC复发的诊断和管理

• PSC患者肝移植术90d后若胆管造影发现进行性胆道狭窄和／或出现PSC组织学表现，排除其他因素之后可诊断为PSC复发。（证据等级：4级，弱推荐）

PSC患者肝脏移植术后IBD的管理策略：

• 肝脏移植术后的PSC患者IBD管理策略与移植前相同，即每年进行一次结肠镜检查（如完全缓解也可每两年进行一次），尤其需关注感染性结肠炎（巨细胞病毒感染、艰难梭状芽胞杆菌、隐孢子虫）和霉酚酸酯相关结肠炎的风险，对于难治患者可考虑行结肠切除术。（证据等级：5级，弱推荐）

儿童PSC的诊断：

• 儿童PSC的诊断依据与成人相同，以MRCP为首选诊断方法。（证据等级：4级，强推荐）

• 建议探讨PSC儿童AIH的特征，并在诊断为AIH的儿童中使用MRCP检查PSC。（证据等级：4级，弱推荐）

儿童PSC患者的内镜介入策略：

• 对于儿童PSC患者，当影像学检查提示胆管高度狭窄、存在梗阻性或细菌性胆管炎的症状/体征时，推荐进行内镜治疗，且治疗应在有儿科ERCP治疗经验的医学中心进行。（证据等级：4级，强推荐）

儿童PSC患者中进行IBD筛查的标准和方法：

• 儿童PSC患者推荐首选粪便钙卫蛋白检测等非侵入性检查，当PSC患儿出现疑似IBD症状或粪便钙卫蛋白检测结果阳性时，则需进一步进行内镜评估。（证据等级：5级，弱推荐）

儿童PSC患者是否需进行肝胆和结肠恶性病变监测：

• 不建议PSC患儿常规进行肝胆和结肠肿瘤监测。（证据等级：5级，弱推荐）

PSC患者的肝病医疗服务由儿童期向成年期的过度策略：

• PSC患者的肝病医疗服务由儿童期向成年期过渡应是多学科密切合配合的过程，信息应充分共享，尤其应关注患者的心理健康和治疗的持续性。（证据等级：3级，强推荐）

女性PSC患者妊娠期的管理策略：

• 若女性PSC患者有妊娠意愿，应进行孕前咨询和评估。应由多学科专科团队对合并肝硬化的PSC患者进行妊娠期医疗管理，尤其是怀疑合并门静脉高压症的患者（证据等级：4级，强推荐）

女性PSC患者的避孕措施：

• 对于非终末期的女性PSC患者来说，口服避孕药是安全的，同时建议监测肝生化指标。（证据等级：5级，弱推荐）

PSC患者转诊至PSC专科医学中心的时机：

• 建议对初诊的PSC患者进行专家会诊。对于有症状的和/或进行性加重的PSC患者应及时转诊至有经验的专科医学中心（具有多学科专家团队且具备开展PSC相关临床试验的资质）。（证据等级：5级，弱推荐）

关于PSC患者的生活质量

• 临床医生应将探索和评估影响PSC患者的生活质量的因素（疾病相关的症状体征和精神情绪因素）作为常规标准医疗服务的一部分。（证据等级：5级，强推荐）

关于患者支持团队：

• 应向社会公开患者支持团队的相关信息。患者支持团队可通过互联网等，更加方便地向PSC患者提供相关医学信息，同时便于PSC患者联系专家寻求最佳医疗服务（例如ERN RARE-LIVER项目网站）。（证据等级：5级，强推荐）

建议未来优先研究的5个方面：

• 关于PSC的诊断：针对PSC微小纤维化病变的早期诊断工具；

• 关于PSC患者人群中胆管癌的诊断：胆管上皮不典型增生的早期（可根治阶段）诊断工具；

• 临床研究中终点事件的明确：在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，应通过特征鲜明的合适的药物疗效评价进而评估PSC严重程度；

• 关于PSC的病理生理学研究：探究PSC病程发生发展的因素；

• 概念验证的临床试验：应基于现有的理论进行重新构建，同时应纳入患者自我报告。

大胆管型PSC合并疑似胆管癌的诊疗流程

欧洲罕见肝脏疾病项目网站截图（ERN RARE-LIVER项目）