【EClinicalMedicine】两万例CLL，探索其他恶性肿瘤的发生率和风险因素

CLL合并其他恶性肿瘤

与一般人群相比，慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者发生其他恶性肿瘤 (other malignancies，OM) 的风险更高，CLL相关原因可能增加OM风险，此外氟达拉滨治疗也与CLL患者发生急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS）相关。

然而在CLL 的整个自然病史中，关于 OM的发展仍存在问题。首先，CLL治疗对 OM 发生的影响仍有待确定，尤其是考虑文献中相互矛盾的报告。此外，与一般人群相似，年龄和性别影响 CLL 患者发生OM，但不清楚 CLL 的临床和生物学特征是否以及如何影响 OM 的发生。最后，除氟达拉滨为基础的治疗方案外，AML或 MDS 发生的风险因素仍不明确。

基于此，学者开展了一项国际多中心回顾性研究，旨在探索 CLL 患者人群中 OM 的发生率、评估发生OM的CLL患者的总生存期和发现 CLL 患者发生 OM 的潜在风险因素。该研究填补了 CLL 患者 OM 的基本知识空白，近日发表于柳叶刀子刊《EClinicalMedicine》。

研究结果

该研究是一项由ERIC（欧洲 CLL 研究倡议）主持，在HARMONY（Healthcare alliance for resourceful medicines offensive against neoplasms in hematology，预防血液肿瘤的足智多谋药物医疗保健联盟）背景下开展的回顾性国际多中心研究，有28个国家的85个中心参与，纳入参研中心2000年至2016年间诊断为 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 或高计数 CLL 样单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症 (MBL) 的连续患者。

患者特征

研究共纳入19705例患者， CLL/SLL 或 MBL 诊断时的中位年龄为65岁，CLL诊断后的中位随访时间为6.2年。大多数患者为CLL（18386例，93.3%），分别有528例 (2.7%) 和791例 (4%) 为 SLL 和高计数 CLL 样MBL。表1列出了所有患者的基线特征和疾病特异性生物标志物。

末次随访时，10146例 (52.6%) 患者接受了至少一线治疗（中位数1），大多数患者（7128例，73.7%）仅接受免疫化疗或/和化疗，仅600例 (6.2%) 患者仅接受新药（即BTK抑制剂和PI3Kδ抑制剂以及 BCL2 抑制剂）治疗，而1940例 (20.1%) 患者使用了两种治疗类型（即化疗/化学免疫治疗后使用新型药物）（表1）。

CLL患者中的其他恶性肿瘤

4134/19705例 (21%) CLL 患者报告了 OM 诊断，其中633例 (3.2%) 为Richter转化（RT）或 B 细胞幼淋巴细胞白血病 (B-PLL)。大多数患者（3088例，15.7%）诊断为一种或多种实体瘤，834例 (4.2%) 患者为第二种血液恶性肿瘤，212例 (1%) 患者同时诊断实体瘤和第二种血液恶性肿瘤。

在2940/4134(71.1%) 例患者中，OM晚于 CLL 的诊断；在872/4134(21.1%) 例患者中，OM早于或与 CLL 同时诊断；在322/4134(7.8%) 例患者中，OM在 CLL 诊断前后均被诊断（表1）。总体而言，在所有 CLL 诊断后的共129254年随访中，诊断了3513个OM（27.2个OM/1000人年）。

除Richter转化外的其他血液恶性肿瘤

从 CLL 诊断到血液 OM 诊断的中位时间为4.71年。最常见的血液 OM为MDS(84/19705，0.43%) ,其次为AML(39/19705，0.2%) 和多发性骨髓瘤 (26/19705，0.13%)。

CLL治疗是 CLL 诊断后发生血液恶性肿瘤的唯一风险因素；但如果从分析中排除 AML 或 MDS 时，只有 13q 缺失仍是多变量分析（MVA）的风险因素。

在单变量分析中，多种风险因素 [包括CLL治疗、苯达莫司汀为基础的治疗方案治疗及氟达拉滨+环磷酰胺联合或不联合利妥昔单抗 (FC±R) 治疗] 与 AML 或 MDS 的发生相关，但在多变量分析中FC±R治疗是唯一具有统计学显著性的风险因素（表2）。

在AML 和 MDS 的单独分析中，将分析限制于两个关注亚组（仅限于接受治疗的患者和仅限于IGHV 基因突变且无已知 TP53 畸变的接受治疗患者[n=1697]；FCR仍推荐为有效选择），仍证实这一结果。从开始FC±R至 AML 或 MDS 发生的中位时间为3.65年。新诊断 AML 或 MDS中21 例 (44%)是在FC±R后随访3年内诊断，而5年和10年内诊断占比分别为36/48(75%) 和46/48(96%)。此外，FC±R治疗后随访5年内，2.6%(36/1419) 的患者发生 AML 或MDS。最后，所有患者自 MDS/AML 诊断的中位生存期为13个月。

其他实体瘤

实体瘤发生于 CLL 诊断后的中位4.36年。男性患者和 IGHV未突变患者发生实体OM 的风险较高 [不包括非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC)]（表2）。NMSC(986/19，705，5%) 和前列腺癌 (530/19，705，2.7%) 最多，其次为结肠癌 (382/19，705，1.9%) 和乳腺癌 (343/19，705，1.7%)（图1）。

接下来重点确定了在超过150例患者（即NMSC、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和膀胱癌）中检测到的实体瘤的潜在风险因素，发现以下之间存在统计学显著相关性：(i)NMSC与男性、诊断时年龄较大和FC±R治疗相关；(ii) 男性与结直肠癌、肺癌和膀胱癌相关；(iii) IGHV 基因未突变与黑色素瘤、肺癌和乳腺癌相关（表2）。

CLL治疗与其他实体瘤的关系

最初将实体瘤作为同一组进行分析，发现在单变量分析中，CLL治疗与实体OM的高发生率相关，但在多变量分析中并非如此。尽管如此，当分析最常见的单个实体瘤时，治疗的影响并不统一（表2）。具体而言，对于前列腺癌，任何类型的 CLL 治疗均是多变量分析中唯一具有统计学显著性的风险因素；而对于NMSC，仅FC±R治疗仍具有显著性。与之相反，CLL治疗并非多变量分析中肺癌的风险因素；CLL治疗似乎对乳腺癌和结肠癌发挥保护作用。值得注意的是，多变量分析中未治疗患者发生乳腺癌的风险也较高（表2）。

总生存期

发生OM 患者的 OS 比无 OM 患者差 [中位OS 12.41 vs 14.28年]（图2）。作者还进行了 OS 分析（从 CLL 诊断至死亡或末次随访），以比较4个不同组：AML或 MDS 患者、血液OM 患者（除外RT、AML和MDS）、实体瘤患者（除外NMSC）和无 OM或仅有 NMSC 的患者，结果实体瘤患者的 OS 比无 OM 或仅 NMSC 的患者差 (p<0.001)；AML或 MDS 患者的 OS 最差，且与 AML 或 MDS 诊断的时间无关 (p<0.001)（图3）。

总结

在 CLL 诊断后的共129254年随访中，诊断了3513例OM。最常见的血液 OM 为 Richter 转化、MDS和AML。NMSC和前列腺癌是最常见的实体瘤。MDS 和 AML 发生的唯一预测因素为氟达拉滨和环磷酰胺联合/不联合利妥昔单抗 (FC±R) 治疗 (OR=3.7；p<0.001)。实体瘤在男性和IGHV未突变患者中更常见 (OR=1.77；p<0.001/OR=1.89；p<0.001)。CLL治疗与非黑色素瘤皮肤瘤和前列腺癌相关 (OR=1.8；p<0.001/OR=2.11；p=0.021)。相比之下，乳腺癌在未经治疗的患者中更常见 (OR=0.17；p<0.001)。发生OM的CLL患者的OS劣于无 OM 患者，且AML和 MDS 的 OS 最差 (p<0.001)。

该研究是探索CLL 患者 OM的最大规模非注册研究，发现所有 CLL 患者中有16.6%在 CLL 诊断后发生至少一种OM（每1000人年27.2个新的OM）：该组的 OS 低于无 OM 的患者，特别是在 AML 或 MDS 方面。此外，AML 或 MDS 的发生仅与FC±R方案给药相关，因此显著加强了既往研究的证据。最后，研究首次强调 CLL 治疗对 OM 类型的影响具有高度变异性，CLL相关特征（即克隆型 IGHV 基因的体细胞超突变状态）与某些实体瘤的发生相关。

总的来说，该研究结果说明OM的负担及其对大量非登记 CLL 患者 OS 的影响。此外，考虑到 FCR 仍是 CLL 患者某些亚组的治疗选择，在咨询需要治疗的年轻患者时，FCR与 AML 或 MDS 之间的强相关性是需要讨论的关键点。

参考文献

Chatzikonstantinou T,et al. Other malignancies in the history of CLL: an international multicenter study conducted by ERIC, the European Research Initiative on CLL, in HARMONY.EClinicalMedicine . 2023 Nov 15:65:102307. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102307.