Science Advances:发病后必死的朊病毒病迎来转机,其致死机制被破解

2021-12-24 王聪 “生物世界”公众号

朊病毒(Prion),严格来说不是病毒,它们不含核酸而仅由蛋白质构成,是一类可自我复制并具感染性的小分子疏水性蛋白质,能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变。

朊病毒(Prion),严格来说不是病毒,它们不含核酸而仅由蛋白质构成,是一类可自我复制并具感染性的小分子疏水性蛋白质,能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变。

人类朊病毒病是一种无法治愈的、致命的神经退行性疾病,通常表现为快速进展性痴呆。不管病因是散发性的、遗传性的还是获得性的,也不管临床名称是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS综合征,所有朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由 PRNP 基因编码的朊病毒蛋白(PrP)的构象从其固有折叠形式(PrPC)到一种自我复制的错误折叠形式(PrPSc)的变化引起的。

关于朊病毒的研究曾两获诺贝尔生理学或医学奖,我们已经搞清楚了朊病毒的致病和传播机制,然而,朊病毒为何会导致大脑神经元死亡,却仍未完全搞清楚。

我们曾报道过两个非常有代表性的朊病毒病患者,她们代表了朊病毒病的两种患病类型。一个是 émilie Jaumain,2010年时24岁的她在实验室做绵羊适应性疯牛病小鼠模型的大脑切片,以外刺伤手指,并因此感染朊病毒。9年后,她因朊病毒感染导致的克雅氏病而去世。另一个是 Sonia Vallabh,她遗传了来自母亲的 PRNP(D178N)基因突变,该基因突变将导致朊病毒病的一种——致命性家族性失眠,该疾病通常在50岁时发病,并很快导致死亡,她目前已经37岁。

2021年12月22日,美国 Scripps 研究所的研究人员在 Science Advances 期刊发表了题为:Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggresomes 的研究论文,该论文还被选为当期封面论文。

该研究发现,朊病毒蛋白形成的蛋白聚集体,能够进入并摧毁神经元的轴突,进而杀死神经元,导致大脑功能逐渐丧失,最终导致死亡。

其他神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病)在早期也有着蛋白聚集体积累,神经元轴突肿胀等迹象,因此,这一发现的意义可能远超朊病毒疾病,可能对更常见的神经退行性疾病有着重要意义。

正常情况下,神经元能清除其胞体周围的有害蛋白,但对于轴突区域却无能为力。研究团队发现4种蛋白质——Arl8、kinesin-1、Vps41和SKIP,它们参与将朊病毒蛋白包裹、运输到神经元轴突内部,并促使朊病毒蛋白形成聚集体。研究团队进一步发现,抑制这4种蛋白质中的任何一种,朊病毒蛋白都无法进入神经元轴突。

朊病毒蛋白(青色)在人类神经元轴突中富集

这一发现的意义可能远超朊病毒疾病,可能对更常见的神经退行性疾病有着重要意义。提示了我们,或许可以通过阻止有害的蛋白质进入神经元,来治疗多种神经退行性疾病。

朊病毒的发现之旅

1957年,美国科学家盖杜谢克(Daniel Gajdusek)在巴布新几内亚东部高地发现一个土着部落Fore族,Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病,潜伏期较长,前期患者仅感头痛及关节疼痛,继之出现共济失调、震颤、不自主运动,后者包括舞蹈症、肌阵挛等,在病程晚期出现进行性加重的痴呆,神经异常。患者多在发病3~6个月内死亡。

起初,盖杜谢克以为库鲁病是遗传病,后来他发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗,盖杜谢克经过研究发现,库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。

在盖杜谢克的劝说下,Fore族废除了这一习俗,库鲁病从此绝迹,再未发现新的病例。盖杜谢克也因发现库鲁病这种新型的致病和传播机制,并消除了这种致命性疾病而荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。库鲁病的致病源正是后来大名鼎鼎的朊病毒(Prion)。

克雅氏病是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病,受感染的人可以有睡眠紊乱,个性改变,共济失调,失语症,视觉丧失,物理,肌肉萎缩,肌阵挛,进行性痴呆等症状,并且会在发病的一年内死亡。该疾病早在1922年就被发现,但一直不清楚致病原因,也无法医治。克雅氏病是人类最常见的朊病毒病,该发病率非常低,不足百万分之一,目前全世界每年有6000多人患病。

1982年,美国生化学家史坦利·布鲁希纳(Stanley Prusiner)在 Science 发表论文,成功分离出导致克雅氏病的致病因子,并将其命名为Prion(朊病毒)。

1991年,史坦利·布鲁希纳在 Science 发表论文,揭示了朊病毒的致病机制,从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。他也因此荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

原始出处:

ROMAIN CHASSEFEYRE, et al. Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggresomes. SCIENCE ADVANCES ? 22 Dec 2021 ? Vol 7, Issue 52.

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