日英科学家山中伸弥和戈登获得2012年诺贝尔生理学或医学奖

山中伸弥 - 人物履历

大阪教育大学附属高等学校天王寺校舍毕业 
1987年 3月：神户大学医学院毕业 
1987年7月：国立大阪病院临床研修医 
1993年 3月：大阪市立大学医学研究科博士毕业 
1993年4月：格拉斯通研究所（Gladstone Institute）博士研究员 
1996年 1月：日本学术振兴会特别研究员 
1996年10月：大阪市立大学医学部助手（药理学教室） 
1999年12月：奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心助理教授 
2003年 9月：升任奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心教授 
2004年10月：京都大学再生医科学研究所(Institute for Frontier Medical Sciences)教授（再生诱导研究分野）
2008年 1月：京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心长
 
山中伸弥 - 科学生涯  开辟第二条跑道
 
山中伸弥研究领域包括胚胎干细胞。他拜望一位看不孕不育门诊的朋友，受邀请在显微镜下观看了储存的胚胎。这一窥，一下子就改变了他的科学生涯。
 
“我看着这个胚胎，突然意识到我的女儿们曾经同它何其相似。”两个孩子的父亲山中伸弥，心头一阵发紧，“我想，我们不能为了研究继续破坏胚胎，一定能够找到其他方法。”
 
8年后，他最终找到了新的选择——不用卵子、不用胚胎，越过伦理的藩篱，他从一位36岁女性的脸部提取了皮肤细胞，借助逆转录酶病毒，把4种基因注入皮肤细胞，从而得到诱导多能干细胞，简称为“iPS细胞”，它具有胚胎干细胞的类似功能。
 
如今，功成名就的他很感激那偶然的惊人一瞥，他认为“那是上天给的灵感”。
 
人体是由60万亿个细胞所组成的生命体。如此多的细胞，究其根源，全都是由一个受精卵分裂而来。这些细胞最后都“各司其职”，各有专能，如皮肤、肌肉、神经等等。这个过程叫做“分化”。
 
在人体内，这种分化是不可逆的。譬如说，一旦分化形成了肌肉细胞，就不可能再变成神经细胞。而且，分化形成的普通细胞，分裂的次数也有限制。
 
干细胞有“万能细胞”、“变色龙细胞”之称，它是未分化的原始细胞，细胞的“干”理解为树干的干——一类具有自我复制能力的多潜能细胞，它可以分化成多种功能细胞，从理论上说，干细胞技术可以用于治疗多种疾病。
 
胚胎干细胞，来自仅存活了几天的胚胎。只有胚胎干细胞才能像树干那样，逐步长出枝、叶、花、果等不同细胞、组织和器官。但胚胎干细胞研究引发了太多伦理、法律等方面的争议。很多宗教组织就反对进行胚胎干细胞研究，他们认为胚胎与活着的婴儿没有什么两样。
 
山中伸弥博士将普通细胞制作成iPS细胞，就好像把已经完成分化的皮肤细胞的“时针倒拨”，使之回到分化前的状态。
 
这被学界评价为生物科学的“里程碑”，同时可能意味着风靡10年之久的胚胎干细胞克隆技术退出舞台。
 
如果不是山中伸弥制造了这次科学地震，恐怕当下最热的就是科学家沙乌科莱特·米塔利波夫。他利用一只10岁雄性恒河短尾猴成功克隆出胚胎。这距离克隆人又近了一步。
 
从1996年7月5日，克隆绵羊“多利”诞生。此后，10余年间，世界上第一只克隆鼠“卡缪丽娜”、第一只克隆猫“CC”、第一匹克隆马、第一条克隆狗“斯纳皮”相继诞生。克隆界一直认为，克隆灵长类动物胚胎干细胞在技术上存在着不可逾越的障碍。米塔利波夫成功打破这项障碍，将使克隆人类胚胎成为可能。
 
谁也不能否认，业界各国顶尖的科学家都在胚胎克隆技术这条快车道上，一路狂奔，你追我赶。
 
“异端”山中伸弥开辟了神奇的第二条跑道。他承认，这条跑道的人越来越多。詹姆斯·汤姆森就是其中之一。  

启动胚胎克隆战争按钮的人，结束这场战争
 
当2006年山中伸弥宣布在实验鼠身上成功改造iPS细胞后，整个科学界开始在人体皮肤细胞改造上展开“赛跑”。中国上海、北京多个实验室也参加这场生物奥林匹克竞赛。
 
2007年11月20日，山中伸弥在《细胞》杂志发文的当天，美国威斯康星大学詹姆斯·汤姆森实验室在《科学》杂志发文，他们同时宣布成功把人体皮肤细胞改造成类似胚胎干细胞的“万能细胞”。从理论上说，这些万能细胞能够最终培育成人体组织或器官。
 
美联社科技记者马尔科姆·利特戏称这是“同时撞线”，日美科学家打了个“平手”。
 
与山中伸弥同时到达终点的汤姆森，被称为启动胚胎克隆战争开关的人，以前他一直从事着这个领域的研究，但他一直被伦理问题纠缠，甚至他的实验室被白宫监控。最后，道德漩涡中的他不得不开辟第二战场。如今，他感慨：“这难道不是一个领域的结束和另一个伟大领域的开始吗？”《纽约时代》杂志给他的标题是，“启动干细胞战争按钮的人，也许要结束这场战争”。
 
美国科学界高度评价日美科学家的研究，“从生物学意义上讲，这相当于莱特兄弟制造的首架飞机”。国际同行用“真正的医学圣杯”形容它。甚至世界首只克隆羊多利的“助产士”、英国科学家伊恩·威尔默特宣布，决定放弃“创造”多利羊的胚胎细胞克隆技术，转向日本科学家提出的体细胞“直接改造”技术。
 
连美国白宫都表示，这才是干细胞研究的“正道”。布什政府此前一直反对资助胚胎干细胞研究，认为美国纳税人的钱不能用于“故意摧毁人类胚胎”，而这也被民主党攻击为“阻碍科学进步”。美国一电视台评价，“这项成果是平息争论的开始”，并认为干细胞问题有可能不再把美国人“一分为二”。
 
冒险的基因
 
在第二条跑道上，山中伸弥跑得并不顺利，甚至很多次，他想到“逃跑”。“调酒师”山中伸弥借助逆转录酶病毒为“搬运工”，把4种基因注入皮肤细胞，从而得到“鸡尾酒”iPS细胞。但从好几百种候选基因中找到这4种基因，谈何容易。
 
他又一次借助了“上天的力量”。他通过自己的直觉，从其他科学家已经公布的研究结果中挑选出24种最有希望的基因。在试验室中，他发现这24种基因中的确有4种基因可以将人体细胞重组成干细胞。
 
“选择最初的24种基因简直就像买彩票一样。”他说，“只不过我很幸运，我押对了宝。”
 
在北大讲坛上，他幽默地说，“我不是严格的科学家”。他“用冒险精神使用了冒险的基因”。
 
事实证明，这4个基因中，其中一个基因确实是“一次天大的冒险”，因为这一个是与癌症相关的基因。数月后，他又发现即使不使用这个致癌基因，他仍然能够重组细胞，这样癌变的几率会大大降低。
但新创造的干细胞仍然会发生癌变，在他的实验中，121只老鼠中，有20%产生了肿瘤。这说明使用逆转录病毒，可能使基因产生变异，引发肿瘤等副作用。他表示，下一步的研究目标是在不使用逆转录酶的情况下实现细胞重组。
 
正因为这些“不完美”，山中伸弥说，前面的路还很长，目前的科研离临床应用还有一段距离，放弃胚胎干细胞克隆技术研究尚为时过早。
 
北大的讲坛，山中伸弥语速不紧不慢，声音柔和，面对学生各种提问，他都耐心作答，看起来像个真正的绅士。可稍微了解他履历的人都知道：“山中伸弥先生行为怪异，他身体潜伏着冒险的基因。”
 
他原本学医，想当个整形外科医生。有志于此，是因为他经常在打橄榄球和柔道比赛时出现骨折找医生就诊。当然，也有朋友揭穿他，“选择做整形医生，真正原因是对美女演员有偏好”。
 
他是在医学院读书的时候发现自己十分喜爱实验室研究工作的，当时他主要协助进行尸体解剖，研究酒精中毒。后来他发现自己不能忍受“手术的寂寞感”，他更喜欢跟“科学家讨论”。毕业之后，他继续攻读药理学博士学位。
 
一篇偶然读到的关于一个基因改变小鼠的文章，也改变了他的人生。他开始从事基因研究。多年来，他并不得志，他一直在一个共用实验室的实验台上默默工作。1999年起，他辗转在数所大学任职，直到遇到了朋友不孕不育诊所的那个胚胎，改变了他的一切。
 
他在大学里就因为富有创造性的古怪行为而出名。他喜欢穿休闲装，讲话非常幽默，热爱运动，学生经常看到他围着校园的池塘跑圈或者沿河慢跑。全校人都知道他为了能持续工作从来不跟同事一起吃午餐。
 
他喜欢自由自在的研究，他为自己的好奇心工作，“即使我在科学研究上失败了，我仍然能够生存下来，因为我有医学博士学位。这是我的‘保险单’”。他总是跟人亮自己的底牌。
 
改造出这个“什么都能干的万能细胞”让他声名大噪。在日本，有以他的名字命名的科学奖金。他的科研发现被美国《科学》杂志列入2007年度十大科技突破之中，同时，英国《自然》杂志将其评为年度十大科技新闻之首。
 
当他走下讲坛，连喝口水的工夫都没有，就被中国“粉丝”们包围着要合影，他不得不要求大家“one by one”（一个一个来）。在很多学生眼里，帅气、幽默、特立独行的山中伸弥是日本科学界不可多得的具有欧美风格的科学偶像。
 
“粉丝”中，有一位漂亮的女士，来自一家生物公司。她说，她的老板让她务必来听这场最前沿的生命科学领域的报告，这有关他们公司战略方向的调整。因为，未来20年内，干细胞医疗市场的全球规模将迅速增长，2020年将达到4000亿美元。
“山中伸弥就是商机！”她毫不掩饰自己的职业本色。
 
这句话也适合尼康公司，它是这次山中伸弥中国之行的全程赞助。这个牛气冲天的科学家走到哪里，尼康推销尖端显微镜的宣传单就发到哪里。从北大报告厅出来的每个学生都拿着尼康的宣传册。尼康人深信，“山中伸弥就是最好的显微镜！”
 
山中伸弥 - 研究成果

山中伸弥发现降低iPS细胞癌变风险的新培养方法
 
领导这一研究的是iPS技术的创始人之一——日本京都大学的山中伸弥博士。他出生于日本大阪府，日本医学家。中伸弥是京都大学教授，大阪市立大学医学博士（1993年）。2008年获颁邵逸夫生命科学与医学奖。

日本京都大学的研究人员开发出一种iPS细胞的培养方法。这种方法可以降低细胞癌变的风险，并提高细胞培养的效率。相关研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

iPS细胞可经由人体细胞获得。鉴于它们可以分化成各种细胞或组织，因此iPS细胞在再生医学中极具应用价值。

目前人们采用四种基因——KLF4、OCT4、SOX2和c-Myc将正常体细胞转化为iPS细胞。其中，c-Myc基因具有致癌性。如果避免使用这个基因，又会降低iPS细胞的转化效率。这个问题是目前制约iPS临床应用的最大问题。

不过，现在由干细胞研究先锋山中伸弥以及讲师中川诚人带领的研究团队发现一种转录因子L-Myc的结构与c-Myc非常相近，于是他们决定以L-Myc基因代替c-Myc基因。为了比较两种基因的功能，研究人员分别将L-Myc和c-Myc两种基因搭配其它3种基因一并导入实验小鼠体细胞中，培育出iPS细胞。继而让iPS细胞分化成生殖细胞，并培育出实验小鼠。大约两年后，由含c-Myc基因的iPS细胞培育而成的实验小鼠70%以上出现了肿瘤，而利用含L-Myc基因的实验小鼠则几乎未发现肿瘤。

此外，L-Myc方法转化iPS细胞的效率比较高，实验鼠体细胞转化为iPS细胞的比率提高了4倍左右，而人体体细胞转化为iPS细胞的比率则提高了3倍左右。值得注意的是，L-Myc方法令iPS细胞分化成实验鼠生殖细胞的比率为只植入其它3种基因的5倍。

Nakagawa指出，这项技术大体上解决了iPS细胞发育成癌细胞的问题，具有重要意义。在临床应用中，可以利用L-Myc方法令iPS细胞分化为神经细胞从而植入患者体内进行相应治疗。不过这些植入的细胞是否携带癌症风险还有待进一步研究。
山中伸弥 - 奖项及殊荣
2007年　Meyenburg Award（Meyenburg基金会 [Meyenburg Foundation]／德国癌症研究中心 [German Cancer Research Center, DKFZ]）（德国） 
2008年　《时代》杂志“世界百大影响力人物”（The World's Most Influential People）（美国） 
2008年　Robert-Koch-Preis（德国） 
2008年　科学技术特别奖（日本） 
2008年　邵逸夫生命科学与医学奖（香港） 
2009年　拉斯克基础医学研究奖（美国）
 
山中伸弥 - 中国之行

2009年9月11日，他首次来中国。一拨儿拨儿人群往北京大学生命科学学院的报告厅拥挤，主办方在门口徒劳地维持着秩序。一会儿工夫，报告厅挤得爆满，过道、墙跟、讲坛麦克风旁边都塞满了席地而坐的人。据称，有的不请自到的人，连显微镜都没碰过，也听不懂英文stemcell（干细胞）这个单词，就为一睹科学家的风采。
 
当46岁瘦瘦高高的山中伸弥艰难进场时，有人惊呼：“他长得真不赖，像金城武。”

有关山中伸弥

　山中伸弥，1962年出生于日本大阪府，日本医学家，京都大学再生医科研究所干细胞生物系教授，大阪市立大学医学博士（1993年），美国加利福尼亚州旧金山心血管疾病研究所高级研究员。

　　个人简历

　　1987年 3月：神户大学医学院毕业

　　1987年7月：国立大阪病院临床研修医

　　1993年 3月：大阪市立大学医学研究科博士毕业

　　1993年4月：格拉斯通研究所（Gladstone Institute）博士研究员

　　1996年 1月：日本学术振兴会特别研究员

　　1996年10月：大阪市立大学医学部助手（药理学教室）

　　1999年12月：奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心助理教授

　　2003年 9月：升任奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心教授

　　2004年10月：京都大学再生医科学研究所(Institute for Frontier Medical Sciences)教授（再生诱导研究分野）

　　2008年 1月：京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心长

　　山中伸弥是诱导多功能干细胞（iPScell）创始人之一。2007年，他所在的研究团队通过对小鼠的实验，发现诱导人体表皮细胞使之具有胚胎干细胞活动特征的方法。此方法诱导出的干细胞可转变为心脏和神经细胞，为研究治疗目前多种心血管绝症提供了巨大助力。这一研究成果在全世界被广泛应用，因为其免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约。山中伸弥也因此获得2009年拉斯克基础医学奖。同时他在2008年获颁邵逸夫生命科学与医学奖。并于2011年获得国际最高学术大奖之一的沃尔夫医学奖，与其一起获奖的还有美国怀特黑德研究所的Rudolf Jaenisch。2012年，山中伸弥与美国软件工程师利努斯·托瓦兹获得芬兰“千年技术奖”，二人分别获得60万欧元的奖金。

相关阅读：

• Nature：日本将建立iPS细胞库
• Sci Transl Med：患者特异性iPS细胞ALS药物筛选现曙光
• Sci Transl Med：利用疾病来源iPS细胞研究帕金森氏病
• Cellectis推出源于人诱导多能干细胞（iPS）的肝细胞产品
• 日用iPS细胞培育出癌症干细胞
• Cell Res：高绍荣等iPS技术治愈β-地中海贫血等遗传性疾病获进展
• Cell stem cell: 体细胞变诱导iPS分子机制
• Nat Biotech:人类多能干细胞(iPS)成功诱导成星形胶质细胞
• CSC：VitC促体细胞转化为多能干细胞（iPS）的机制
• BMC Medicine：干细胞疗法有望治愈压力性尿失禁
• Cell Transpl：干细胞疗法或可预防关节损伤后骨关节炎
• Cell：硫利达嗪成功消灭人体白血病干细胞
• 山中伸弥：我毕生目标是将干细胞技术带到病床边
• 中国学者解读2012年度诺贝尔生理学或医学奖