Biological Psychiatry：配对线索调节多巴胺神经元敏化对决策和可卡因自我给药在不同性别中的影响
2023-09-12 xiongjy MedSci原创 发表于上海
在多巴胺系统水平上，参与重度提示赌博游戏与吸食可卡因之间存在协同作用，这表明存在交叉依赖的途径。女性和男性对多巴胺信号变化反应存在关键差异。
赌博和药物使用障碍是高度并发症，可卡因是赌博障碍患者最常滥用的药物，这可能表明这些成瘾症有共同的大脑基质。大量人类和临床前证据表明，多巴胺在很大程度上参与了成瘾的转变，无论是赌博还是毒品。反复吸食可卡因会通过间叶多巴胺系统的神经可塑性过程导致精神运动敏感化。使用可卡因可能会增强视听线索影响参与电子赌博机的能力。
可卡因能够放大线索对动机的影响，从而以协同的方式推动问题赌博和进一步吸毒。为了证明这一点，作者之前的研究结果已经证明，可卡因自我给药会增加在有提示的rGT上的风险决策，而这可以通过化学抑制雄性和雌性大鼠腹侧被盖区（VTA）内的多巴胺能神经元来减弱。在获得提示 rGT 的过程中，抑制这一通路的神经传递也会使男性做出更明智的决策，然而，多巴胺能对女性选择策略的调控可能有所不同。
因此，作者在本文中提出了以下假设：如果吸食可卡因是通过提高多巴胺系统的敏感性来促进风险选择，那么促进敏感性的发展应该会增强风险决策。当奖励配对线索与风险选择相结合时，多巴胺敏化的影响可能会加剧，至少在雄性动物中是这样。致敏动物也应该自我摄入更多的可卡因，而这种可卡因自我摄入应该会协同增加风险决策，特别是在有提示的rGT上。
为此，作者使用了化学遗传学方法反复激活 VTA 多巴胺神经元，诱发生物行为敏感表型（即对可卡因的运动反应性和 VTA DA 神经元的阶段性活动增加）。然后，在动物分别学习进行无诱因和有诱因的 rGT 时，应用这种化学刺激致敏方案。同时评估了 VTA DA 神经元的化学致敏对风险偏好特征的发展、可卡因自我给药以及可卡因自我给药对决策的影响的反应。
本文具体的实验方法，其一是长期刺激 VTA DA 神经元对生物行为敏感性的影响，包括行为测试和电生理学。行为测试即让大鼠连续 39 天每天接受 CNO 刺激。停止 CNO 给药后，评估大鼠对新奇事物、可卡因和 CNO 的运动反应性。电生理学即在麻醉状态下记录自发活跃的 VTA 多巴胺神经元的电生理特性以及 CNO 的急性效应。其二是可卡因自我给药前后致敏对冒险行为的影响，采用了行为测试，即大鼠被随机分配到有提示或无提示的 rGT 训练中，在 CNO 的影响下每天接受一次训练，共 39 次。在最后一次rGT训练后，一部分大鼠开始同时接受rGT训练和可卡因自我给药。
Figure 1. Experimental timeline.
本文的结果表明，每天重复刺激 VTA DA 神经元足以使其对可卡因和 CNO 的运动反应敏化，并提高阶段性活动而非强直性活动。通过对 DA 系统进行化学致敏，使未受诱导的 rGT 行为模仿了我们在这里和其他地方报告的受诱导的 rGT 行为（12）。然而，与重复参与有提示 rGT 不同的是，VTA DA 神经元的化学致敏并不足以增强无提示 rGT 经验后的可卡因自我给药。
然而，将这两种操作结合在一起会显著增强可卡因摄取量。实验组中的男性还能更快地在有提示的rGT中达到风险偏好的渐近水平，这进一步表明了刺激DA神经元与提示驱动的风险选择之间的协同作用。相反，在女性身上观察到的效果恰恰相反，多巴胺能的敏感性似乎抵消了线索的风险促进作用。因此，在雌鼠的rGT中加入奖励配对线索会极大地改变多巴胺系统在建立选择偏好中的作用。此外，作者还证实了对 VTA 多巴胺神经元的重复化学刺激可使可卡因的精神运动兴奋剂效应敏感化。
Figure 2. Sensitizing effect of chronic VTA DA neuron stimulation.
Figure 3. Effect of VTA DA neuron sensitization on decision making.
在本研究中，通过化学方法增强相位多巴胺活性也会导致大鼠对新奇事物的运动反应增强，自我吸食可卡因的量增加，这表明大鼠具有促进成瘾的表型。
Figure 4. Chronic VTA DA neuron sensitization increases motor impulsivity in females.
Figure 5. Chronic VTA DA neuron sensitization potentiates cocaine self-administration in the cued rGT.
Figure 6. Chronic VTA DA neuron sensitization modulates the effect of cocaine on decision making
总之，这些研究结果表明，在多巴胺系统水平上，参与重度提示赌博游戏与吸食可卡因之间存在协同作用，这表明存在交叉依赖的途径。这项研究还强调了女性和男性对多巴胺信号变化反应的关键差异，这可能最终帮助我们更好地理解男女成瘾症的不同轨迹。
文献出处：
Hynes, T. J., Chernoff, C. S., Hrelja, K. M., Tse, M. T. L., Avramidis, D., Lysenko-Martin, M. R., … Winstanley, C. A. (2023). Win-paired cues modulate the effect of dopamine neuron sensitization on decision making and cocaine self-administration: divergent effects across sex. Biological psychiatry, S0006-3223(23)01533–0. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.08.021
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