Cell：王林发团队发现蝙蝠ASC2抑制炎症小体并改善炎症性疾病

蝙蝠具有长寿和携带许多新出现的病毒的特殊能力。之前的研究表明，蝙蝠已经改变了炎症小体，而炎症小体是衰老和感染的核心因素。然而，炎症小体信号在对抗炎症性疾病中的作用仍知之甚少。

2023年5月11日，新加坡国立大学王林发团队在Cell在线发表题为“Bat ASC2 suppresses inflammasomes and ameliorates inflammatory diseases”的研究论文，该研究表明蝙蝠ASC2可以抑制炎症小体并改善炎症性疾病。

该研究发现蝙蝠ASC2在mRNA和蛋白质水平上都高度表达，并且在抑制人类和小鼠炎症小体方面具有很强的效力。蝙蝠ASC2在小鼠中的转基因表达降低了痛风晶体和ASC颗粒诱导的腹膜炎的严重程度。蝙蝠ASC2还能抑制多种病毒引起的炎症，降低甲型流感病毒感染的死亡率。重要的是，它还抑制了严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型免疫复合物诱导的炎症小体激活。四个关键残基被鉴定为蝙蝠ASC2的功能增益。

蝙蝠作为唯一的飞行哺乳动物，具有无症状宿主多种新出现病毒的能力，如埃博拉病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）。这些RNA病毒具有高致病性，通常对人和动物致命，对公共卫生和经济产生重大影响。相比之下，蝙蝠在自然感染和实验感染中都没有/只有极少的疾病迹象，尽管在某些情况下检测到高病毒滴度。另一种冠状病毒，SARS-CoV-2，新冠肺炎大流行的病原体，也可能是由蝙蝠引起的。此外，蝙蝠的寿命相对于它们的体型来说特别长，最长寿命超过40年，与生存率理论相反。这些独特的特征表明了蝙蝠对抗感染和衰老的潜在特异性适应。因此，在过去十年中，人们努力研究蝙蝠免疫系统，包括表征蝙蝠基因组、转录组、干扰素、抗病毒途径和应激恢复机制。然而，由于缺乏针对这些非模式物种的免疫工具和试剂，功能免疫学研究一直具有挑战性。

炎症小体是一种多蛋白复合物，由传感器、适配器ASC（含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白）和效应胱天蛋白酶-1组成。细胞内模式识别受体（PRR）通过感应病原体相关分子模式或宿主衍生的危险相关分子模式触发组装。在大多数情况下，活化的NLRs或ALRs诱导胞浆ASC重新分布到单个ASC斑点中，该斑点募集并激活胱天蛋白酶-1，导致促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的裂解和分泌，以及称为焦亡的炎性裂解细胞死亡。炎症小体激活引发的这种全身炎症必须得到精细控制，因为失调/过度激活可能导致附带损伤和免疫病理。 

机理模式图（图源自Cell ）

炎症小体与多种疾病的因果关系是惊人的，包括自身免疫性/自身炎症性、代谢性、神经退行性和传染病。蝙蝠的炎症小体发生了改变，包括基因组水平上ALRs（也称为PYHIN）的缺失，在转录和蛋白质水平上抑制了NLRP3，以及胱天蛋白酶-1的活性降低和/或IL-1β的切割。然而，炎症小体的激活改变在对抗炎症性疾病中的作用仍知之甚少。

该研究表明蝙蝠ASC2是ASC依赖性炎症小体的有效负调节因子。这些发现表明，信号传导不同步骤的多种分子机制对蝙蝠的这一途径进行了负调节，这表明在限制病毒诱导和应激相关的炎症存在着强大的进化压力。这可能有助于蝙蝠的长寿命和独特的病毒库状态。更多蝙蝠免疫学工具和试剂的建立，以及对它们的免疫反应和防御机制的更深入理解，将为对抗人类衰老和炎症性疾病提供新的见解和策略。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00333-1