柳叶刀综述：肺癌筛查面对哪些挑战？未来何去何从？

引 言

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，筛查与早诊早治是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施。美国国立肺癌筛查试验（NLST）与荷兰比利时NELSON肺癌筛查试验研究显示，与胸片或无筛查相比，低剂量CT筛查可降低肺癌死亡率。以上研究已经明确了肺癌筛查的关键问题，但对于优化临床效果和成本效益的关键方面仍存在不确定性。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）发表年度重磅肺癌筛查综述，汇集了当前全球最新医学证据，针对全球当前肺癌筛查现状与未来方向，展开荟萃分析（meta analysis）。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01694-4

肺癌筛查里程碑

20世纪70年代的早期临床试验研究了胸片和痰液分析用于肺癌筛查的潜力。这些试验没有发现死亡率获益，导致20世纪80年代的相关肺癌筛查研究放缓。第一个使用低剂量CT的肺癌筛查试验在日本进行，随后20世纪90年代在北美进行了早期肺癌行动计划（ELCAP）。之后，全球开展美国国立肺癌筛查试验（NLST）和荷兰比利时肺癌筛查（NELSON）试验两项大型随机对照试验，以确定使用低剂量CT进行肺癌筛查对死亡率的影响。

NLST试验将美国33个中心的53454名肺癌高危人群随机分配，在2002年至2004年间每年进行三次低剂量CT或胸片筛查。在低剂量CT组中，与X线组比较，肺癌死亡率相对降低了20.0%（95%CI 6.8–26.7；P=0.004），全因死亡率降低6.7%（95%CI 1.2–13.6；P=0.02）。为预防1例肺癌相关死亡而需要筛查的人数为320人。

NELSON试验将2003年至2006年间的13195名男性（主要分析）和2594名女性（亚组分析）随机分为两组，分别在基线、1年、3年和5.5年时接受低剂量CT检查，或不进行筛查。与NLST中定义阳性和阴性扫描的基于二维（2D）直径的肺结节评估不同，NELSON试验依赖于半自动体积结节测量来指导治疗。研究表明，10年后肺癌死亡率累积下降24%。然而，与NLST不同，NELSON试验未发现筛查组和无筛查组10年全因死亡率的统计学显著差异。

一项来自中国的2021年基于人群的前瞻性队列研究（1016740名参与者）发现，一次性低剂量CT筛查与肺癌死亡率下降31%及全因死亡率下降32%相关。

肺癌高危人群定义

肺癌筛查被认为对肺癌高危人群最有效。尽管NLST和NELSON肺癌筛查风险评估侧重于烟草暴露，但全世界至少有四分之一的肺癌患者从不吸烟。南亚从不吸烟的女性肺癌患病率最高（83%的肺癌女性从不吸烟），其次是东亚（61%）。肺癌高危人群还需要考虑职业和环境风险因素，包括接触氡（存在于土壤中，可能集中在矿井和家庭中）、石棉、铬、砷和空气污染，以有效识别肺癌高危人群。

与普通人群相比，先前患有肺癌和其他癌症的幸存者患原发性肺癌的风险更高。因此，癌症幸存者（患癌人群），他们之前可能不符合肺癌筛查的标准，必须仔细考虑进行肺癌筛查。

肺结节与肺癌

在过去的40年里，肺结节的治疗方法不断发展，并以结节的大小、形态、位置和随时间的变化为基础。肺结节管理的主要目的是尽快区分临床相关肺癌结节与良性或惰性肺癌结节。结节大小和生长是恶性肿瘤最重要的预测指标。

戒烟干预

戒烟是降低肺癌相关死亡率最有效的干预措施，而肺癌筛查为支持个人戒烟提供了许多机会。将低剂量CT与有效的戒烟计划相结合，通过降低肺癌和其他烟草相关疾病（包括慢性阻塞性肺病、心血管疾病和其他癌症）的风险，优化肺癌筛查计划的发病率和死亡率效益，并已被证明可提高筛查的成本效益。

成本效益

据报道，肺癌筛查的成本效益阻碍了其在许多国家的实施。文献中的成本估计范围很广，从每质量调整生命年（QALY）1464美元到2000万美元不等，具体取决于环境、建模方法和政策问题。在从不吸烟的人群中发生肺癌的比例很高的国家，研究对具有除吸烟以外的风险因素的人群进行肺癌筛查的成本效益也很重要。

肺癌筛查的未来方向

1. 个性化筛查时间间隔

对于肺癌风险较低的肺癌筛查参与者，延长低剂量CT扫描的间隔时间可以大大减少每年进行的扫描次数，降低筛查计划的成本，并减少个人的辐射剂量。相反，缩短高风险患者的CT扫描间隔时间可以降低肺癌延误诊断的数量，而延误诊断将大大缩短患者的生存时间。开发肺癌风险分层模型，指导个性化筛查时间间隔，可以大大提高肺癌筛查效率，这是未来重要的肺癌筛查研究领域之一。最佳的筛查间隔可以通过患者的流行病学信息、以前胸部CT扫描的信息和生物标记物来综合确定。

2. 人工智能

包括机器学习、深度学习在内的人工智能有望改变肺癌筛查。人工智能可以在整个肺癌筛查工作流程中发挥作用，包括减少辐射剂量、肺结节检测、肺结节定性和个性化筛查时间间隔。它还有助于在没有合格放射科医师的地区进行低剂量CT扫描判读。

到目前为止，最受关注的是使用人工智能作为第一或第二阅读器来提高肺结节检测的灵敏度。许多已公布的人工智能算法的缺点是它们尚未得到外部验证，并且许多算法尚未作为商业产品用于临床。CE认证和美国食品和药物管理局批准的用于肺结节检测和测量的人工智能软件产品的最新概述现已发布。

3. 生物标志物

血液生物标记物检测可能在完善肺癌筛查的选择标准、帮助管理不确定的肺结节、支持个体化筛查时间间隔以及帮助预测对辅助治疗的反应方面发挥作用。在亚洲人群中，纳入生物标记物可能尤为重要，因为从不吸烟的人群肺癌发病率很高。

3.1 血浆微小RNA信号

在对多中心意大利肺检测（MILD）试验子集样本的回顾性分析中，血浆微小RNA信号将直径大于5mm的非钙化结节的假阳性率从19.4%降至3.7%。

13种微小RNA的miRNA标记，在吸烟受试者连续观察（COSMOS）研究中应用于1000多名高风险参与者，并显示肺癌诊断的总体准确性为75%（95%CI 72-78）。在BIOMILD试验中评估了微小RNA信号在基线低剂量CT扫描后安全评估筛查时间间隔的潜力。尽管低剂量CT的高阴性预测值限制了血液miRNA结果在扫描阴性的人群中应用，但临床研究结果表明在扫描阳性的参与者中，生物标志物可以有效帮助医生进行活检或随访频率的临床决策。

3.2 肺癌自身抗体

从血液里检测肺癌自身抗体，是目前唯一被前瞻性肺癌筛查评估的生物标志物指标。当应用于1613名被认为具有肺癌高风险的人群时，这项血液检查显示在6个月内诊断为肺癌的阳性预测值为9-16%，这取决于使用的是六项肺癌自身抗体测试还是七项肺癌自身抗体测试。在随后的肺癌筛查项目中，苏格兰肺癌早期诊断（ECLS）试验将12000多名高危参与者随机分配到七项肺癌自身抗体血液检查和低剂量CT（如果肺癌自身抗体检查为阳性）或标准临床护理，2年后显示，干预组的III期或IV期肺癌发病率低于标准临床护理组。

3.3 循环蛋白生物标志物

来自肺癌病因学和风险综合分析（Integral）协会的一项原理验证研究显示，一组由四种循环蛋白生物标志物组成的测试组合可用于识别肺癌筛查的高危个体。证明AUC为0.83，而基于单独吸烟的模型的AUC为0.73，该指标将来可能用于帮助确定肺癌筛查资格和区分低剂量CT上看到的良性和恶性结节的蛋白质。

3.4 其他有潜力血液生物标志物

其他有潜力用于肺癌早期检测的生物标志物包括补体片段、循环肿瘤DNA（对于肺癌筛查的研究不如对于晚期肺癌的研究）、DNA甲基化、支气管内上皮细胞的蛋白质概况和遗传分析、单核苷酸多态性与ELISA检测。

3.5 呼出气体

呼出气体，包括呼出气体冷凝物，也已被研究用于肺癌检测。呼出气体冷凝物包括细胞和DNA片段，而呼出气体中的挥发性有机化合物可通过气相色谱或质谱、纳米传感器和比色传感器进行分析。

肺癌筛查实施注意事项

由于肺癌筛查计划的高资源要求和不断发展的筛查证据，实施国家有组织的肺癌筛查计划相对较少。拥有国家或国家资助的筛查计划的国家——或肺癌筛查是国家保险福利的国家——包括美国、波兰、克罗地亚和韩国。许多其他国家已经启动了试点项目或较小规模的肺癌筛查计划，如加拿大和许多欧洲国家。2022年，英国国家筛查委员会建议英联邦四个国家对55-74岁的肺癌高危人群实施有针对性的肺癌筛查，同时进行综合戒烟。同样在2022年，澳大利亚政府医疗服务咨询委员会建议，针对年龄在50-70岁之间、吸烟导致肺癌风险较高的人群，实施一项全国性的肺癌筛查计划。

即使在资源充足的环境中，肺癌筛查的实施也面临着许多挑战，需要一个庞大而专注的团队、多学科专业知识以及强大的临床和组织领导。

 结 论 

随机对照试验表明，低剂量CT用于肺癌筛查有助于降低肺癌死亡率，并且在过去30年中，广泛证据支持在许多具有不同特征的卫生系统中开展肺癌筛查。对个性化筛查时间间隔、COPD和心血管风险的综合评估、人工智能和新型生物标记物的进一步研究是提高肺癌筛查效率的关键机会。肺癌发病率的地理差异，如亚洲国家从不吸烟的人群中肺癌患者比例很大，将需要特别注意细化选择标准和风险模型，以有效地让高危人群参与进来，促进健康公平。持续的研究和循证策略的广泛采用可以使肺癌筛查覆盖更多的人群，并改善全球人口的健康状况。

（本文获授权转载自：医师报肿瘤频道 2023-01-28，编辑：管颜青，审核：王丽娜，原标题为《<柳叶刀>重磅综述：肺癌筛查现状与未来方向！》 ）

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