Nat Commun：华中科技大学陈卫红等团队揭示炎症标志物GlycA与肺功能和呼吸系统疾病的遗传关联

循环糖蛋白乙酰（GlycA）（一种全身炎症生物标志物）与肺功能和呼吸系统疾病的关联仍有待研究。

2024年5月4日，华中科技大学陈卫红及郭彦君共同通讯在Nature Communications发表题为“Genetic association of inflammatory marker GlycA with lung function and respiratory diseases”的研究论文，该研究检测了GlycA与肺功能（N = 115,078）和呼吸系统疾病（N = 497,000）的遗传相关性、共同遗传学和潜在因果关系。GlycA与FEV1（rg= −0.14）、FVC（rg= −0.18）、哮喘（rg= 0.21）和 COPD（rg= 0.31）呈显著遗传相关性。

该研究在SNP和基因水平上一致地鉴定了10个共享位点，揭示了潜在的共享生物学机制，包括泛素化、免疫反应、Wnt/β-连环蛋白信号传导、细胞生长和组织或细胞中的分化，包括血液、上皮细胞、成纤维细胞、胎儿胸腺和胎儿肠道。GlycA基因多态性与肺功能和哮喘易感性显著相关(GlycA每增加SD, FEV1减少354.13 ml, FVC减少442.28 ml，哮喘风险增加144%)。研究发现为GlycA与肺功能、哮喘和COPD相关的生物学机制提供了见解。

全身炎症与健康成人和肺病患者的肺功能受损有关，然而，这种关联背后的机制知之甚少。循环糖蛋白乙酰（GlycA）2是一种核磁共振（NMR）波谱信号，反映了在急性和慢性炎症状态下，附着在急性期反应物蛋白上的 N-聚糖侧链的数量和复杂性变化的综合或整体测量，因此有可能提供对疾病活动和病理生理过程的见解。GlycA作为全身炎症的血清生物标志物越来越受到关注，并被发现可用于改善各种疾病的风险预测。然而，GlycA与肺功能和呼吸系统疾病的关联仍有待研究。

最近，两项研究调查了GlycA与慢性阻塞性肺疾病（COPD）之间的关联。Prokić等人发现，较高水平的血浆GlycA与COPD显着相关（发现中的 OR = 1.16，复制样本中的 OR = 1.30）。使用鹿特丹研究的前瞻性数据，他们进一步发现，循环GlycA水平是COPD发病率（HR = 1.99）的预测生物标志物，但不是COPD患者死亡率的预测生物标志物。他们的研究结果表明，GlycA是COPD早期炎症通路的生物标志物，甚至在临床诊断COPD之前就以更高的浓度出现。Kettunen等人还报告说，GlycA升高与COPD的8年风险增加有关（HR=1.58）。然而，目前尚不清楚潜在的机制以及解释上述观察到的关联是否存在因果关系。

通过利用遗传交叉性状分析方法和增加大规模基因组数据的可用性，研究不仅可以研究GlycA与肺功能和呼吸系统疾病的关联，还可以在分子水平上评估上述关联的潜在机制，例如遗传成分。具体来说，交叉性状LD评分回归（LDSC）可以估计性状之间的遗传相关性，从而提供有用的病因学见解并帮助确定因果关系的优先级，而跨性状荟萃分析可用于识别 SNP 水平的共享信号，以解释观察到的遗传相关性，双样本孟德尔随机化（MR）已被广泛用于研究两个性状之间因果关系的存在。

因此，在本研究中，使用 GWAS 汇总统计 GlycA、肺功能参数、哮喘和 COPD 使用来自大规模 GWAS 联盟的数据，研究了全基因组遗传相关性、潜在因果关系、确定共享遗传学以及 GlycA 与肺功能和呼吸系统疾病的功能富集。此外，由于据报道 GlycA 是一种与高敏 C 反应蛋白（hsCRP）相似或互补的临床效用，但具有更高的稳定性，因此将遗传分析扩展到其他系统炎症生物标志物或急性期反应物，包括白细胞（WBC）、hsCRP、纤维蛋白原和白蛋白，使GlycA 发现与这些公认的临床炎症生物标志物更具可比性。

利用连锁不平衡评分回归(LDSC)研究炎症生物标志物与肺功能参数(FEV1、FVC、FEV1/FVC比率和PEF)、哮喘和COPD的全基因组遗传相关性（图源自Nature Communications ）

综上所述，本研究结果进一步加深了对GlycA在肺功能、哮喘和COPD易感性中的作用的理解，并通过识别显著的工具效应和共享的遗传成分揭示了突出的基于遗传的作用和潜在的共享机制，所有这些可能为肺功能、哮喘和COPD的生物学机制提供了深入的认识。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-47845-w