JCEM：审视胰岛素在2型糖尿病中的应用价值

　　近年，随着全球糖尿病患病率的迅速增长，接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者也大幅增加。胰岛素的广泛使用在带来血糖控制改善的同时，也让一些医师对其使用的安全性心存顾虑。最近，几位英国研究者利用其本国综合实践的研究数据(GPRD)对基于社区管理的84 622例接受不同治疗方案的2型糖尿病患者进行了回顾性队列分析，比较了二甲双胍单药治疗、磺脲类单药治疗、胰岛素单药治疗、二甲双胍+磺脲类联合治疗和胰岛素+二甲双胍联合治疗5个队列的不同降糖方案的主要终点事件如主要心血管事件、首发癌症或死亡率风险。通过COX风险模型分析，结果显示，与二甲双胍单药治疗组相比较，磺脲类单药治疗组、胰岛素单药治疗组和胰岛素+二甲双胍联合治疗组的主要终点的校正危险比(aHR，分别为1.436、1.808和1.309)均显著升高。

　　如何来分析和看待这一结果?是否胰岛素的使用真的会大大增加这诸多不良事件的风险?该研究的科学性和实际临床指导意义如何呢?

　　二、科学地分析研究结果

　　此项回顾性研究样本量大，在一定程度上反映了英国社区管理层面2型糖尿病患者胰岛素治疗的使用情况，虽然该研究利用统计学方法对影响分析结果的因素进行了校正，但是基于研究本身的特点和设计，还是存在相当的局限性，我们在科学地分析该研究结果时，需客观地看待以下几个因素：

　　首先，回顾性队列研究对资料的完整和准确性要求很高，包括需具备完整的暴露资料、开始与停止暴露的时期，以及完备的人口统计学资料等，否则易发生选择偏倚和信息偏倚。关于该研究资料的准确性，研究者表示GPRD数据库的记录尽管已被证实良好，但也不能避免错误，尤其是对于糖尿病，1型和2型的混淆会导致使用胰岛素的患者被错误分型。数据库虽然提供了较为完整的患者治疗信息，但是没能提供研究目的(即评价各种治疗方案对终点事件的影响)的分析中非常重要的一个信息：患者接受某一方案的治疗时间，即患者在进入队列研究前，已经接受相关方案的治疗时间。这必然影响客观分析的结果。

　　其次，不同研究队列人群在入组时基线资料差别过大。进入研究分析的胰岛素组和胰岛素+二甲双胍联合治疗组的患者比例仅占全部入组对象的3.6%和3.1%，而二甲双胍单药治疗组患者达53.4%，胰岛素组的样本量相对过小，必然会影响结果的客观性。2型糖尿病是一种进展性疾病，患者的治疗选择反映了疾病的进展。二甲双胍作为2型糖尿病患者的一线用药，往往选择并维持二甲双胍治疗的大多是病情较轻、血糖控制良好的患者;而对于二甲双胍控制不佳、血糖水平升高或伴有并发症的患者，则需加用其他药物或者起始胰岛素进行治疗。因此从基线资料可以看到，接受胰岛素治疗的患者(胰岛素单药治疗组及胰岛素+二甲双胍联合治疗组)糖化血红蛋白(HbA1c)水平高于二甲双胍组1%(9.5%、9.6%对8.5%);2型糖尿病病程明显长于二甲双胍组(5.2年、5.6年对1.5年);胰岛素单药治疗组的既往大血管疾病、癌症发生、肌酐水平也都显著高于二甲双胍单药治疗组; 胰岛素治疗组共患病联合用药的患者比例更高(见表1)。这些信息都提示，二甲双胍单药治疗的患者一般病情更轻、血糖控制稳定，而接受胰岛素治疗的患者往往是病程更长、基础血糖控制更差、治疗难度更大，因而也是患者病情更为复杂、预后更差、各种严重终点事件发生率更高的群体。从基线就可以预期这些患者在未来有更多不良事件的发生。尽管研究者对一些潜在的混淆因素进行了校正，但并不能排除所有因素的影响，导致结果偏倚。

　　第三，该研究的随访时间很短仅约3年，不足以观察到患者主要终点事件特别是如癌症、心血管事件等需要漫长发病过程的事件。即使是刚刚结束的长达6.2年随访的ORIGIN研究，对糖代谢异常较早期患者进行的研究，其所观察到的各级心血管事件的发生数也很有限。我国大庆研究发现，在对新诊断糖尿病患者进行强化干预10年内，其心血管事件率与对照组相比并无明显差异;在10年以后女性组出现明显差异，而男性组在20年时出现统计学明显意义的差异，即强化治疗组心血管事件率明显少于常规组。这说明只有观察足够长的时间，才能真正观察到强化治疗的临床意义。UKPDS的后续研究结果也是如此。

　　特别需要强调的是，胰岛素是一把双刃剑，作为最有效的降糖武器的同时，往往也会不可避免地带来一些治疗的不良反应，比如低血糖和体重增加问题，从而间接地增加心血管事件的发生及死亡风险;胰岛素的使用是一门艺术，医师对低血糖的警惕性和处理能力，以及对胰岛素剂量调整的及时与否都会直接影响胰岛素临床使用的效果。胰岛素的使用对处方医师的要求颇高，总体上，糖尿病专科医师对胰岛素使用的经验必然优于社区医师，前者通过合理的处方，即时的调整药物及有效的患者指导，可以最大程度地减少低血糖等不良事件的发生。同理，对患者而言，胰岛素的使用也是一门学问，患者需要接受相关的教育，掌握胰岛素使用的技巧和注意事项，才能较好地配合医师实现治疗目的，规避相关风险。英国的这项回顾性研究资料是基于社区医师的处方和实践收集而来，并且研究中未强调患者自我管理情况的相关信息，所以在这样的胰岛素治疗患者群中，能够观察到一定比例的患者出现了上述终点事件，完全是可能的。

　　综上分析，基于研究设计本身的特点及局限性，我们只是看到胰岛素的使用与一些不良事件的风险相关，要客观地评价胰岛素治疗的获益与风险还需设计严谨的大规模的前瞻性研究来证实，同时需要结合患者的病情特点、治疗的依从性等因素进行综合分析。
 

　　表1 各研究队列患者基线特征比较

　　三、胰岛素应用价值探讨：90年磨砺不可替代

　　自1921年，加拿大科学家班廷(Banting)等发现胰岛素并将之应用于糖尿病治疗以来，其作为糖尿病治疗最有效的药物，已历经90年的考验。胰岛素的发现是20世纪最重大发现之一，彻底改写了糖尿病患者的命运，让糖尿病成为可以控制的疾病，其在糖尿病治疗中的地位至今不可替代。正如该文作者所指出的，对于1型糖尿病患者，胰岛素绝对是挽救他们生命的最有效的治疗手段。

　　对于2型糖尿病，基于其病理特点，2012《ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理立场声明》明确指出，β细胞功能渐进性的减退是2型糖尿病的特征，胰岛素替代治疗对于病程晚期的2型糖尿病患者至关重要，“最终很多的患者都需要使用胰岛素单药或与其他药物联合治疗，以维持其血糖控制。” 

　　我国2010版《中国2型糖尿病防治指南》也明确指出，“2型糖尿病患者虽然不需要胰岛素来维持生命，但由于口服降糖药的失效或存在口服药使用的禁忌证时，仍需要使用胰岛素控制高血糖，以消除糖尿病的高血糖症状和减少糖尿病并发症发生的危险。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能会变成最佳的、甚至是必需的保持血糖控制的措施。”

　　可见，胰岛素治疗作为目前2型糖尿病治疗最有力的武器和无可替代的治疗地位得到了国内外各个糖尿病指南和共识的充分肯定。

　　四、基于国情，胰岛素应用的关注点并非是否使用，而是如何使用

　　目前，我国人群糖尿病患病率已达9.7%，患病人数约为9240万，糖尿病慢性并发症包括大血管和微血管并发症的患病率也已达相当高的水平[7]。随着2型糖尿病患病人数的增加、患病时间的延长，越来越多的患者需要使用胰岛素。如何平衡胰岛素治疗的风险和获益，使糖尿病患者获益最大化，这是我们在临床中需要重点关注的。对于糖尿病治疗来说，没有哪一种措施能离开患者的配合而显效的，胰岛素治疗更是如此，这就需要医护人员对患者进行系统化、专业化的教育和指导，使其具备相关的胰岛素知识和技巧。患者发挥主观能动性，提高治疗依从性，才能最大限度地发挥胰岛素的有效性，并减少相关治疗风险。

　　2009年进行的我国2型糖尿病患者HbA1c控制状况调查报告显示，我国59.9%单纯采用口服降糖药治疗的患者血糖控制状况不理想，在口服降糖药联合胰岛素治疗后72.9%血糖仍未达标的患者中，约51%患者是在确诊糖尿病5年后才启始胰岛素治疗，血糖控制不佳可能与启始胰岛素治疗时间较晚有关[8]。这一方面提示了胰岛素治疗的重要性，也反映了我国2型糖尿病治疗中胰岛素应用存在问题，如不能及时应用胰岛素导致患者高血糖状态持续过久，乃至在开始应用胰岛素的患者中已经有相当比例的患者有糖尿病并发症;应用胰岛素不科学导致患者出现低血糖甚至危及生命的低血糖，以及明显的体重增加，而低血糖和增重是可以通过加强血糖监测、及时调整胰岛素剂量和规律生活方式得以避免的。胰岛素使用的不合理、不科学现象较为普遍，这在基层和偏远地区尤为明显，一方面相当多的患者在应该启用或加用胰岛素时没有及时应用;另一方面一部分不需应用胰岛素治疗的患者接受了不合理的胰岛素应用，乃至出现反复低血糖、肥胖这类的问题。

　　为规范临床医师合理使用胰岛素，中华医学会糖尿病学分会一直致力于大量循证证据的总结和胰岛素使用指南的修订。2010版《中国2型糖尿病防治指南》对胰岛素的起始时机有了明确的指导，同时也强调胰岛素治疗方案需根据患者的具体情况进行个体化实施。学会还陆续推出《中国糖尿病护理及教育指南》、《中国糖尿病药物注射技术指南》、《中国糖尿病医学营养治疗指南》等，以期加强对临床医师和糖尿病患者全方位的指导，增强患者对胰岛素治疗的依从性，改善血糖控制的同时，经历最低的治疗风险。

　　五、小结

　　英国研究者的此项回顾性队列研究带给了我们一些关于胰岛素治疗安全性的思考，恰恰也提示我们在使用胰岛素时，如果起始不及时，使用不合理，医患未能很好掌握胰岛素使用技巧，忽略胰岛素使用之外的诸多影响因素时，就会出现如此的获益/风险比倒挂。因此，不能由此而质疑胰岛素在糖尿病治疗中不可替代的重要地位。相当多的2型糖尿病患者最终都需要胰岛素治疗来确保其血糖控制的真正达标。糖尿病患者的胰岛素治疗是一个复杂的需要医师大量临床经验和使用技巧的以及患者饮食、运动、血糖监测、及时调整胰岛素剂量等的“系统工程”，需要进行量体裁衣的个体化设计，而且这种设计会随患者一些因素的改变而改变。医师不仅需要针对不同人群制定个体化的胰岛素治疗方案，还需要提高患者对胰岛素应用的认知和依从性。只有“适宜的医师”在“适宜的患者”中起始或使用胰岛素，才能真正用好胰岛素。

Mortality and other important diabetes-related outcomes with insulin vs other antihyperglycemic therapies in type 2 diabetes.
Abstract
CONTEXT: The safety of insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has recently undergone scrutiny.
OBJECTIVE: The objective of the study was to characterize the risk of adverse events associated with glucose-lowering therapies in people with T2DM.
DESIGN AND SETTING: This was a retrospective cohort study using data from the UK General Practice Research Database, 2000-2010.
PATIENTS: Patients comprised 84 622 primary care patients with T2DM treated with one of five glucose-lowering regimens: metformin monotherapy, sulfonylurea monotherapy, insulin monotherapy, metformin plus sulfonylurea combination therapy, and insulin plus metformin combination therapy. There were 105 123 exposure periods.
MAIN OUTCOME MEASURES: The risk of the first major adverse cardiac event, first cancer, or mortality was measured. Secondary outcomes included these individual constituents and microvascular complications.
RESULTS: In the same model, and using metformin monotherapy as the referent, the adjusted hazard ratio (aHR) for the primary end point was significantly increased for sulfonylurea monotherapy (1.436, 95% confidence interval [CI] 1.354-1.523), insulin monotherapy (1.808, 95% CI 1.630-2.005), and insulin plus metformin (1.309, 95% CI 1.150-1.491). In glycosylated hemoglobin/morbidity subgroups, patients treated with insulin monotherapy had aHRs for the primary outcome ranging from 1.469 (95% CI 0.978-2.206) to 2.644 (95% CI 1.896-3.687). For all secondary outcomes, insulin monotherapy had increased aHRs: myocardial infarction (1.954, 95% CI 1.479-2.583), major adverse cardiac events (1.736, 95% CI 1.441-2.092), stroke (1.432, 95% CI 1.159-1.771), renal complications (3.504, 95% CI 2.718-4.518), neuropathy (2.146, 95% CI 1.832-2.514), eye complications (1.171, 95% CI 1.057-1.298), cancer (1.437, 95% CI 1.234-1.674), or all-cause mortality (2.197, 95% CI 1.983-2.434). When compared directly, aHRs were higher for insulin monotherapy vs all other regimens for the primary end point and all-cause mortality.
CONCLUSIONS: In people with T2DM, exogenous insulin therapy was associated with an increased risk of diabetes-related complications, cancer, and all-cause mortality. Differences in baseline characteristics between treatment groups should be considered when interpreting these results.