又是一场变革！“人工合成生命体”正式登上药物研发舞台
2016-09-10 佚名 生物探索
基因编辑技术把“设计婴儿”等词汇带到了人们的生活中，中国科学家也曾发表研究表明他们已经成功编辑人类胚胎基因，不过这还存在着很大的争议。如今，美国科学家又冒出了“设计DNA”的想法，他们想在DNA中加2个碱基，并用来设计新的蛋白质，最终目标是用于药物开发。在DNA中加2个人造碱基DNA中的A、T、C、G4个碱基谱写了所有的生命代码。美国加利福尼亚的一家新兴生物技术公司 Synthorx目前正在设计一
基因编辑技术把“设计婴儿”等词汇带到了人们的生活中，中国科学家也曾发表研究表明他们已经成功编辑人类胚胎基因，不过这还存在着很大的争议。如今，美国科学家又冒出了“设计DNA”的想法，他们想在DNA中加2个碱基，并用来设计新的蛋白质，最终目标是用于药物开发。
在DNA中加2个人造碱基
DNA中的A、T、C、G4个碱基谱写了所有的生命代码。美国加利福尼亚的一家新兴生物技术公司 Synthorx目前正在设计一种微生物，这种微生物的遗传密码将包含6个碱基，即将人工合成的2个碱基——d5SICSTP （X）和dNaMTP（Y）添加到A、T、C、G4个天然碱基行列中。
Synthorx公司的创始人之一为圣地亚哥斯克里普斯研究所的化学家Floyd Romesberg，他15年来一直致力于人造DNA的研究，但将人造碱基与自然碱基混合起来并不那么简单。2012年，Romesberg实验室发表论文公布了他们创造的碱基——X和Y。
2014年5月，Nature杂志报道了Romesberg研究小组的这项合成生物学重大突破，他们成功构建了包含一对人造碱基对的六核酸分子人工合成细菌，首次成功实现人造碱基对的体内复制。这一里程碑式的成果标志着人造碱基的研究工作正式从体外步入了体内。人造碱基不仅在结构上模拟天然碱基的特征，还从实际功能出发来进行设计和优化，其应用前景之广阔给人以无限遐想。
目前，Synthorx公司开展的研究正是基于Romesberg多年来的研究成果，他们合成的这种细菌在自然界中是独一无二的。
人造碱基带来的好处
新碱基的引入可以丰富有限的DNA、RNA组成元件，利用工程菌及合成生物学技术合成自然界没有而又不易人工合成的抗生素、疫苗及其他产品。如在活疫苗开发领域，人们可以将含有人造碱基的人工合成细菌/病毒作为活疫苗接种，一方面这可以诱发免疫反应而产生疫苗作用；另一方面，因为人体内缺乏相应的人工碱基原料，所以该细菌/病毒不会在体内复制。因此，相比于天然细菌/病毒疫苗，含有人造碱基的人工合成细菌/病毒疫苗可能更为安全。
对于目前还处于起始阶段的DNA计算机而言，在原有的ATCG的4字母碱基基础上新增加2个字母，就可以使DNA计算机从4进制升为6进制，其存储能力和运算能力都将得到极大提升，无疑会极大地促进此项技术的发展。
这家公司“设计DNA”，用于药物开发
两年前，没有人实质性地利用人造碱基X和Y，如今Romesberg的目标是利用X和Y来开发药物，“我们不能在实验室中开发这些东西，因此我成立了一家公司专注于实现这个目标。”Synthorx公司将利用包含人造碱基的DNA来设计新的蛋白质，最终用于开发新型止痛药、抗生素和癌症靶向化合物。
“人们一直认为很难仿造生命，事实也表明生命分子在任何情况下都没有特权。”Romesberg说。人造碱基X和Y本身就是科学界中的一个里程碑，然而Synthorx公司真正的突破在于利用这些碱基来制造新的蛋白，他们假设往DNA中添加人造碱基X和Y就能让细胞拥有172种不同的氨基酸来制造蛋白。
Romesberg说，“在这些氨基酸中，很多都是多余的。对于一个花费毕生精力来开发药物的化学家来说，目光必须放至极限。”使用合成氨基酸，科学家们能够使现有蛋白质更强烈地与目标结合，从而开发出更有效的药物。科学家的另外一个目标是设计蛋白质使之与特定的目标结合，从而避免与相似目标结合带来的危险副作用。
目前，Synthorx公司的其中一个项目试图将蜘蛛毒液注射到非阿片类、非成瘾性镇痛药中；此外，新抗生素和代谢性药物也是Synthorx公司的主要目标。
Synthorx公司的CEO Court Turner说，“胰岛素将是Synthorx公司的一个伟大目标，目前已经在大肠杆菌中生产，但这种药物必须每天注射。我们的目标是将正确的合成氨基酸整合到胰岛素分子中，这样一来糖尿病患者只需几日注射一次或一周注射一次胰岛素。”
毫无疑问，科学家们认为，一旦这些技术成功，那么它将是革命性的。但到目前为止，没有人敢想象利用拓展型遗传密码子和非自然氨基酸来制造蛋白质。华盛顿大学合成生物学家Marc Lajoie说，“老实说，这真的只是一种想象，对于一些人来说，即使是使用一对非天然氨基酸都是很疯狂了。”
备注：本文根据MIT、中国科学院院刊整理报道
参考文献：
1.人造碱基与人工合成生命，陈非等，中国科学院院刊.
2.A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet,Denis A. Malyshev et al, Nature.
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