廖玉华：冠心病抗炎治疗的出路在哪儿（STABILITY研究）？

新药研发之路荆棘密布，有春风得意的evolocumab，就有前路迷茫的darapladib和aleglitazar。

去年11月12日，STABILITY研究资助方葛兰素史克公司宣布试验未达到主要终点。3月30日的最新临床试验(LBCT)专场揭晓了详细数据。这项历时5年的Ⅲ期试验纳入39个国家15828例慢性冠心病成人患者。患者在标准治疗基础上随机接受darapladib[口服选择性脂蛋白偶联磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂]160mg/d或安慰剂。

平均随访3.7年结果表明，在主要终点[至首次主要不良心血管事件(MACE，包括心梗、卒中、心血管死亡)的时间]方面，darapladib没有优势[darapladib组769次事件，安慰剂组819次事件，风险比(HR)=0.94，P=0.199]。但与安慰剂组相比，darapladib组严重冠脉事件(预设的次要终点，包括冠心病死亡、心梗、紧急冠脉血运重建)风险略下降(737次对814次，HR=0.9，P=0.045)，全部冠脉事件风险亦略降低。该研究入组中国患者369例，记者在ACC大会现场采访了研究参与者、华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授。

在他汀有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)前提下，Lp-PLA2抑制剂类药物在稳定性冠心病中发挥抗炎症作用受到限制。

记者：报告者并不认为这是一项令人失望的阴性研究，您如何解读这一结果?您认为冠脉事件风险略降低这一结果的临床意义是否重要?您对后续的SOLID-TIMI52(研究darapladib在急性冠脉综合征患者中能否减少事件)试验结果作何预期?

廖玉华教授：尽管研究主要终点是阴性的，但这是一项设计和实施非常严谨的试验，有其内在科学意义。我认为该临床试验假设存在缺陷，这可能是其未得到阳性结果的原因之一。

该试验严格纳入慢性稳定性冠心病病例，这类患者动脉粥样硬化斑块中Lp-PLA2酶含量及活性不高，加上充分的他汀背景治疗(治疗率高达96%)，患者血浆和组织细胞中LDL-C水平均很低(基线LDL-C中位值为80mg/dl)。而Lp-PLA2酶以ox-LDL(氧化型低密度脂蛋白)为底物，所形成的产物能导致炎症，由于底物不足，该酶的致病效应削弱，Lp-PLA2酶抑制剂的作用亦随之减弱。在这种病理基础上实施该试验非常大胆，正如其预试验IBIS-2[2008年发表于《循环》(Circulation)杂志]亦未达到临床终点、仅提示darapladib有效抑制了Lp-PLA2活性并阻止了斑块坏死核心扩大，其阴性结果在一定程度上是可以预见的。

研究提示严重冠脉事件率和全部冠脉事件率略降低(绝对风险降低分别为1%和1.5%)，报告者用nominalsignificance(象征性的意义)来描述，非常恰当。在上述前提下仍能表现出冠脉事件减少，具有一定的科学价值。我更期待SOLID-TIMI52的结果，在急性冠脉综合征患者的不稳定斑块中，Lp-PLA2酶含量及活性更高，darapladib有望发挥更大作用，有可能得到阳性结果。

记者：2012年宣告失败的VISTA-16研究终止了sPLA2(分泌型磷脂酶A2)抑制剂varespladib的前途，而darapladib是另一种基于动脉粥样硬化炎症机制理论的产品，结合两者，您如何评价动脉粥样硬化的炎症机制学说、及以炎症因子或前炎症酶类作为治疗靶点的价值和可行性?

廖玉华教授：动脉粥样硬化炎症最关键因素仍是LDL，我认为LDL并非单纯是携带胆固醇进入斑块的载脂蛋白，其本身就是炎症介质。我们最近进行的研究采用ox-LDL在体外与THP-1巨噬细胞、淋巴细胞培养，发现ox-LDL通过Kv1.3钾通道介导人巨噬细胞活化和人T淋巴细胞活化并释放炎症因子白介素(IL)-2，应用抗人Kv1.3E314抗体可以抑制该效应，显著降低脂滴在巨噬细胞内存积，提示LDL本身可以激活巨噬细胞和淋巴细胞[JLipidRes2013,54(1):34和PLoSOne2013，8(5):e64629]。在强效他汀及PCSK9抑制剂等有效治疗方法将LDL-C水平降至很低(LDL-C水平降至80mg/dl以下，斑块趋于稳定甚至逆转)的情况下，该类在LDL基础上发挥作用的药物用武之地受到限制。