2016年6月24日Science期刊精华
2016-06-26 佚名 生物谷
2016年6月24日/生物谷BIOON/--本周又有一期新的Science期刊（2016年6月24日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。1. Science：新方法让RNA测序精准度提高3～10倍HIV和HCV等逆转录病毒通过一种被称作逆转录的过程将RNA复制为DNA。但是这一过程容易出错，这是因为所有逆转录病毒进化树上的祖先都没有精确复制RNA的能力。逆转录病毒是通过一种被称作逆转录
本周又有一期新的Science期刊（2016年6月24日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1. Science：新方法让RNA测序精准度提高3～10倍
逆转录病毒是通过一种被称作逆转录酶（reverse transcriptase, RT）的酶将RNA复制为DNA。不同于DNA聚合酶---以DNA为模板，复制出完全一样的DNA链---的是，RT酶大多属于具有古老进化起源的单个蛋白家族。它们缺乏3′→5′外切酶结构域，没有3′→5′碱基校对功能，不能够校验新合成的DNA中出现的一些碱基错误，因而在逆转录时，容易出现突变。
在一项新的研究中，为了确定这种校对功能的缺乏是进化历史上的偶然事件，还是逆转录的一种功能限制，来自美国德州大学奥斯汀分校的Jared Ellefson、Andrew Ellington及其同事们利用体外定向进化和蛋白工程等技术让原核生物DNA聚合酶进化为热稳定性的具有错误校正能力（即具有3′→5′外切酶活性）的被称作逆转录异种聚合酶（reverse transcription xenopolymerase, RTX）的RT酶。RTX能够高效地利用RNA模板高保真度地合成出DNA。相关研究结果发表在2016年6月24日那期Science期刊上，论文标题为“Synthetic evolutionary origin of a proofreading reverse transcriptase”。
研究人员证实RTX保留了高效且又高精准度的校对功能，同时能够将RNA复制为DNA。它将RNA复制精准度提高了至少3倍，最高可达10倍。这种酶使得科学家们第一次能够以近乎完美的精准度度大量复制RNA。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf5409）
2. Science最新研究：大规模单细胞测序构建首个人脑神经元表达图谱
这项新的研究成果反应了一个逐渐被普遍理解的事实，即个体大脑细胞是独一无二的--这些细胞表达不同的基因，承担不同的功能。为了更好地理解这种多样性，研究人员对分布在脑皮质中6个不同的Brodmann区域，并且承担不同功能的3200多个神经元细胞进行了分析。
为了实现在成人脑组织做大规模单细胞测序，张鹍教授整合了四个研究团队合作开发了一个全新的基于细胞核RNA测序的技术平台。由神经学教授Jerold Chun领导的Scripps研究所(TSRI)团队负责分离、提取单个脑神经元细胞核；张鹍教授团队在Fluidigm（单细胞研究及微流控芯片制造商）支持下，开发了在单个神经元细胞核RNA扩增以及文库构建的流程中；Illumina公司范建兵团队负责RNA文库的测序；UCSD生物化学系王巍教授团队开发了相应算法，负责测序数据的分析。
在未来的研究中，研究人员计划分析其他Brodmann区域的神经元，并且考查是否还有其他神经元亚型存在于其他区域。他们还计划研究包括正常人和病人多个个体大脑(本研究只涉及一个)的差异性。（Science, 24 Jun 2016, doi: 10.1126/science.aaf1204）
3. Science：开发出DAEDALUS算法有助定制设计DNA纳米结构
利用DNA折纸术能够构建出很多复杂的纳米结构。这种过程涉及一条长的作为骨架的DNA链在与短的DNA链杂交后形成特定的形状。然而，利用这种折纸术构建的大多数纳米结构需要一种复杂的反复优化碱基配对的程序。
在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和亚利桑那州立大学的Rémi Veneziano等报道了自动化设计任意DNA框架结构的算法DAEDALUS。合成各种各样的DNA纳米结构并描述它们的结构特征将有助验证这些算法的准确性。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf4388）
4. Science：杯状细胞通过触发Nlrp6依赖性的Muc2释放保护结肠隐窝免受细菌感染
肠道菌群在健康中发挥着重要作用，但是它们需要接受控制以便阻止它们给宿主造成任何伤害。当遭受细菌攻击时，先天性免疫信号途径给宿主组织提供保护。结肠中的杯状细胞（goblet cell）负责产生两层粘液（内粘液层和外粘液层），从而将结肠内腔中的菌群与宿主上皮组织在物理上隔离开来。
在一项新的研究中，来自瑞典哥德堡大学的Gunnar C. Hansson和同事们对来自多种小鼠品系的结肠组织进行分析，鉴定出起着哨兵作用的杯状细胞定位于结肠隐窝入口处。这种杯状细胞非特异性地內吞，并且通过激活TLR和MyD88依赖性Nox/Duox活性氧合成途径下游的Nlrp6炎性体而与TLR2/1、TLR4和TLR5配体发生反应。这触发杯状细胞发生钙离子依赖性的粘蛋白Muc2胞外分泌，和产生一种胞内间隙连接信号；这种信号接着诱导结肠上隐窝中附近的杯状细胞分泌Muc2，从而将细菌驱逐出去。因此，结场中的杯状细胞保护结肠隐窝，并且阻止已侵入内粘液层的细菌进入结肠隐窝。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf7419）
5. Science: 新型CD4 T细胞亚群调节肠道炎症反应
外周调节性T细胞（pTreg）对于限制由外源物质引起的炎症反应具有重要的作用。在肠道中，pTreg主要存在于固有层（lamina propria）中，而上皮间存在的CD4 T细胞同样具有抑制炎症反应的作用。这部分CD4 T细胞依赖视黄酸（Retinoic Acid）以及转化生长因子（TGF-b）发挥功能。为了研究肠道的炎症稳态调节过程中，pTreg以及CD4细胞分别发挥了怎样的作用，来自洛克菲勒大学的Daniel Mucida与Bernardo S. Reis课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近的《science》杂志上。
首先，作者利用双光子显微镜对小鼠肠道内的Treg细胞进行了动态追踪。结果显示，大部分Treg细胞分布于固有层（68%）以及肠道上皮层（14%）。剩下的18%的Treg细胞虽然一直处于迁移的状态，但他们进入固有层的频率明显高于肠道上皮层。由于体外实验显示Treg在肠道上皮中的含量一直很低，这说明Treg细胞要么发生了凋亡，要么转变成其它类型的细胞。
虽然所有的Treg细胞都表达转录因子ThPOK，但小肠上皮层中的CD4T细胞中ThPOK的表达量却很低。 作者怀疑ThPOK的下调与CD4 T细胞的动态变化之间存在联系。他们利用OT-II小鼠进行试验，通过向这类小鼠进行OVA刺激，能够诱导其体内的T细胞下调ThPOK的表达。作者向全身性表达RFP的OT-II小鼠体内转入ThPOK-GFP融合蛋白，再分选出天然的T细胞（RFP/GFP双阳性）打入Rag 1 ko小鼠体内，经过一周饲喂含有OVA的饲料后，作者追踪了这部分细胞并通过计算机进行了后续分析。结果显示，在经过OVA刺激后，打入的T细胞ThPOK的表达量明显下降。在那些ThPOK表达量仍较高的细胞群体中，仅有20%停留在小肠上皮层中。这说明在这一环境中，部分的T细胞要么下调了ThPOK的表达，要么发生了凋亡。
进一步，作者发现在小肠上皮中有相当一部分的Treg细胞FoxP3的表达量发生了明显的下调，它们转变为一种特殊的CD4 T细胞类型。
之后，作者发现这部分CD4 T细胞的数量在无菌小鼠中发生了明显的减少（约10倍）。通过抗生素处理，作者发现这一处理能够抑制Treg中FoxP3的下调，从而提高小肠上皮层中Treg细胞的数量。而ThPOK对于促进Treg向CD4 细胞的转化具有关键的作用。作者通过条件性敲除小鼠中的Treg细胞中的T-bet，发现这一转化效应出现了明显的降低，这说明Tet有可能通过下调ThPOK起到转变Treg表型的作用。
最终，作者证明了这部分特殊的CD4 T细胞与Treg细胞通过调节了肠道的炎症反应。（Science, 24 Jun 2016, doi: doi:10.1126/science.aaf3892）
6. Science：解析出Hsp90-Cdc37-Cdk4蛋白复合物的三维结构
大约60%的激酶仅在分子伴侣Hsp90和它的辅陪伴分子Cdc37存在时达到活性状态。但是人们并不清楚这些分子伴侣如何促进激酶发挥功能，或者为何一些激酶是依赖于分子伴侣的。
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和日本理化研究所的研究人员利用低温电子显微技术解析出分辨率为3.9埃的与激酶Cdk4结合时的Hsp90:Cdc37三维结构。他们从中发现，Hsp90和Cdc37一起让这种激酶处于一种开放的部分未折叠的状态。呈现这种状态很可能具有直接的功能益处。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf5023）
7. Science综述：儿童营养不良、肠道菌群和基于菌群的疗法
生命早期时的营养不养对随后的骨骼肌、免疫和智力发育产生严重的影响。来自美国华盛顿大学和孟加拉国国际腹泻疾病研究中心的研究人员对证实儿童营养不良并不是由粮食不安全（food insecurity）单独造成的证据进行评述。其他的因素还包括母乳哺育时间长短、母乳寡糖可利用性、肠道病原体接触和以绒毛萎缩和肠道屏障功能缺失为特征的肠道功能障碍。不幸的是，更长期而言，营养恢复（同时进行或不进行抗生素治疗）可能并不是有效的。随后的微生物建立和成熟度差异能够在很大程度上解释家庭成员营养状态不一致。这一证据表明基于菌群的疗法可能是让这些儿童体内营养恢复的一种大有希望的方法。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aad9359）
8. Science：不是所有的神经嵴细胞都是一样的
神经嵴细胞（neural crest cell）在发育中的脊椎动物胚胎中到处游荡，从而构建颌神经和外周神经等组织。
在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的研究人员通过研究鸡胚（chick embryo）证实并不是所有的神经嵴细胞都是一样的。几种转录因子的表达可将颅神经嵴细胞和躯干神经嵴干细胞区分开来。让其中的一些转录因子异位表达可让躯干神经嵴细胞发挥着颅神经嵴细胞的功能。因此，胚胎神经嵴细胞包含者已确定好的但具有可塑性的亚群。（Science, 24 Jun 2016, doi: 10.1126/science.aaf2729）
9. Science：单一基因可驱动前列腺分化
一项新的研究证实单个基因的表达能将精囊的内衬细胞转变成前列腺细胞。这一发现对控制两种组织发育的分子机制提供了更好的了解，这对癌症为什么常常发源于前列腺组织但却罕见于精囊提供了宝贵的线索。
之前的研究已发现，缺乏Nkx3.1基因会导致小鼠前列腺分化受损，这促使Aditya Dutta等人对该基因进行了更详细的研究。首先，他们证实，缺乏Nkx3.1的前列腺细胞导致了若干基因的下调，这些基因与前列腺分化有关。研究人员接着用一种能表达Nkx3.1的病毒来感染精囊上皮细胞，他们发现，诱导这一基因的表达会使精囊上皮转成前列腺样状态，即这些精囊上皮与前列腺的构造、组织学外观及基因标记类似。对人类前列腺细胞的进一步研究发现了该调控网络中有数种成分，它们参与了这一“组织规范再定”的过程，包括某些组蛋白修饰酶。作者们认为，对这一网络做进一步的探索可帮助研究人员理解前列腺癌的组织特异性。（Science, 24 Jun 2016, doi: 10.1126/science.aad9512）
HIV和HCV等逆转录病毒通过一种被称作逆转录的过程将RNA复制为DNA。但是这一过程容易出错，这是因为所有逆转录病毒进化树上的祖先都没有精确复制RNA的能力。
逆转录病毒是通过一种被称作逆转录酶（reverse transcriptase, RT）的酶将RNA复制为DNA。不同于DNA聚合酶---以DNA为模板，复制出完全一样的DNA链---的是，RT酶大多属于具有古老进化起源的单个蛋白家族。它们缺乏3′→5′外切酶结构域，没有3′→5′碱基校对功能，不能够校验新合成的DNA中出现的一些碱基错误，因而在逆转录时，容易出现突变。
在一项新的研究中，为了确定这种校对功能的缺乏是进化历史上的偶然事件，还是逆转录的一种功能限制，来自美国德州大学奥斯汀分校的Jared Ellefson、Andrew Ellington及其同事们利用体外定向进化和蛋白工程等技术让原核生物DNA聚合酶进化为热稳定性的具有错误校正能力（即具有3′→5′外切酶活性）的被称作逆转录异种聚合酶（reverse transcription xenopolymerase, RTX）的RT酶。RTX能够高效地利用RNA模板高保真度地合成出DNA。相关研究结果发表在2016年6月24日那期Science期刊上，论文标题为“Synthetic evolutionary origin of a proofreading reverse transcriptase”。
研究人员证实RTX保留了高效且又高精准度的校对功能，同时能够将RNA复制为DNA。它将RNA复制精准度提高了至少3倍，最高可达10倍。这种酶使得科学家们第一次能够以近乎完美的精准度度大量复制RNA。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf5409）
2. Science最新研究：大规模单细胞测序构建首个人脑神经元表达图谱
在一项新的项研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员开发了首个方法用于人类大脑神经性元不同亚型的鉴定，奠定了"绘制"人脑神经元细胞基因活性方法的基础；同时，可以帮助我们更好的理解人脑正常功能及疾病异常，包括阿尔茨海默氏症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等。通过分离和对单个人类大脑神经元细胞核进行单细胞核转录组测序，研究人员在人脑的六个高级功能区确定了16种神经元亚型。
这项新的研究成果反应了一个逐渐被普遍理解的事实，即个体大脑细胞是独一无二的--这些细胞表达不同的基因，承担不同的功能。为了更好地理解这种多样性，研究人员对分布在脑皮质中6个不同的Brodmann区域，并且承担不同功能的3200多个神经元细胞进行了分析。
为了实现在成人脑组织做大规模单细胞测序，张鹍教授整合了四个研究团队合作开发了一个全新的基于细胞核RNA测序的技术平台。由神经学教授Jerold Chun领导的Scripps研究所(TSRI)团队负责分离、提取单个脑神经元细胞核；张鹍教授团队在Fluidigm（单细胞研究及微流控芯片制造商）支持下，开发了在单个神经元细胞核RNA扩增以及文库构建的流程中；Illumina公司范建兵团队负责RNA文库的测序；UCSD生物化学系王巍教授团队开发了相应算法，负责测序数据的分析。
在未来的研究中，研究人员计划分析其他Brodmann区域的神经元，并且考查是否还有其他神经元亚型存在于其他区域。他们还计划研究包括正常人和病人多个个体大脑(本研究只涉及一个)的差异性。（Science, 24 Jun 2016, doi: 10.1126/science.aaf1204）
3. Science：开发出DAEDALUS算法有助定制设计DNA纳米结构
利用DNA折纸术能够构建出很多复杂的纳米结构。这种过程涉及一条长的作为骨架的DNA链在与短的DNA链杂交后形成特定的形状。然而，利用这种折纸术构建的大多数纳米结构需要一种复杂的反复优化碱基配对的程序。
在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和亚利桑那州立大学的Rémi Veneziano等报道了自动化设计任意DNA框架结构的算法DAEDALUS。合成各种各样的DNA纳米结构并描述它们的结构特征将有助验证这些算法的准确性。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf4388）
4. Science：杯状细胞通过触发Nlrp6依赖性的Muc2释放保护结肠隐窝免受细菌感染
肠道菌群在健康中发挥着重要作用，但是它们需要接受控制以便阻止它们给宿主造成任何伤害。当遭受细菌攻击时，先天性免疫信号途径给宿主组织提供保护。结肠中的杯状细胞（goblet cell）负责产生两层粘液（内粘液层和外粘液层），从而将结肠内腔中的菌群与宿主上皮组织在物理上隔离开来。
在一项新的研究中，来自瑞典哥德堡大学的Gunnar C. Hansson和同事们对来自多种小鼠品系的结肠组织进行分析，鉴定出起着哨兵作用的杯状细胞定位于结肠隐窝入口处。这种杯状细胞非特异性地內吞，并且通过激活TLR和MyD88依赖性Nox/Duox活性氧合成途径下游的Nlrp6炎性体而与TLR2/1、TLR4和TLR5配体发生反应。这触发杯状细胞发生钙离子依赖性的粘蛋白Muc2胞外分泌，和产生一种胞内间隙连接信号；这种信号接着诱导结肠上隐窝中附近的杯状细胞分泌Muc2，从而将细菌驱逐出去。因此，结场中的杯状细胞保护结肠隐窝，并且阻止已侵入内粘液层的细菌进入结肠隐窝。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf7419）
5. Science: 新型CD4 T细胞亚群调节肠道炎症反应
外周调节性T细胞（pTreg）对于限制由外源物质引起的炎症反应具有重要的作用。在肠道中，pTreg主要存在于固有层（lamina propria）中，而上皮间存在的CD4 T细胞同样具有抑制炎症反应的作用。这部分CD4 T细胞依赖视黄酸（Retinoic Acid）以及转化生长因子（TGF-b）发挥功能。为了研究肠道的炎症稳态调节过程中，pTreg以及CD4细胞分别发挥了怎样的作用，来自洛克菲勒大学的Daniel Mucida与Bernardo S. Reis课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近的《science》杂志上。
首先，作者利用双光子显微镜对小鼠肠道内的Treg细胞进行了动态追踪。结果显示，大部分Treg细胞分布于固有层（68%）以及肠道上皮层（14%）。剩下的18%的Treg细胞虽然一直处于迁移的状态，但他们进入固有层的频率明显高于肠道上皮层。由于体外实验显示Treg在肠道上皮中的含量一直很低，这说明Treg细胞要么发生了凋亡，要么转变成其它类型的细胞。
虽然所有的Treg细胞都表达转录因子ThPOK，但小肠上皮层中的CD4T细胞中ThPOK的表达量却很低。 作者怀疑ThPOK的下调与CD4 T细胞的动态变化之间存在联系。他们利用OT-II小鼠进行试验，通过向这类小鼠进行OVA刺激，能够诱导其体内的T细胞下调ThPOK的表达。作者向全身性表达RFP的OT-II小鼠体内转入ThPOK-GFP融合蛋白，再分选出天然的T细胞（RFP/GFP双阳性）打入Rag 1 ko小鼠体内，经过一周饲喂含有OVA的饲料后，作者追踪了这部分细胞并通过计算机进行了后续分析。结果显示，在经过OVA刺激后，打入的T细胞ThPOK的表达量明显下降。在那些ThPOK表达量仍较高的细胞群体中，仅有20%停留在小肠上皮层中。这说明在这一环境中，部分的T细胞要么下调了ThPOK的表达，要么发生了凋亡。
进一步，作者发现在小肠上皮中有相当一部分的Treg细胞FoxP3的表达量发生了明显的下调，它们转变为一种特殊的CD4 T细胞类型。
之后，作者发现这部分CD4 T细胞的数量在无菌小鼠中发生了明显的减少（约10倍）。通过抗生素处理，作者发现这一处理能够抑制Treg中FoxP3的下调，从而提高小肠上皮层中Treg细胞的数量。而ThPOK对于促进Treg向CD4 细胞的转化具有关键的作用。作者通过条件性敲除小鼠中的Treg细胞中的T-bet，发现这一转化效应出现了明显的降低，这说明Tet有可能通过下调ThPOK起到转变Treg表型的作用。
最终，作者证明了这部分特殊的CD4 T细胞与Treg细胞通过调节了肠道的炎症反应。（Science, 24 Jun 2016, doi: doi:10.1126/science.aaf3892）
6. Science：解析出Hsp90-Cdc37-Cdk4蛋白复合物的三维结构
大约60%的激酶仅在分子伴侣Hsp90和它的辅陪伴分子Cdc37存在时达到活性状态。但是人们并不清楚这些分子伴侣如何促进激酶发挥功能，或者为何一些激酶是依赖于分子伴侣的。
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和日本理化研究所的研究人员利用低温电子显微技术解析出分辨率为3.9埃的与激酶Cdk4结合时的Hsp90:Cdc37三维结构。他们从中发现，Hsp90和Cdc37一起让这种激酶处于一种开放的部分未折叠的状态。呈现这种状态很可能具有直接的功能益处。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf5023）
7. Science综述：儿童营养不良、肠道菌群和基于菌群的疗法
生命早期时的营养不养对随后的骨骼肌、免疫和智力发育产生严重的影响。来自美国华盛顿大学和孟加拉国国际腹泻疾病研究中心的研究人员对证实儿童营养不良并不是由粮食不安全（food insecurity）单独造成的证据进行评述。其他的因素还包括母乳哺育时间长短、母乳寡糖可利用性、肠道病原体接触和以绒毛萎缩和肠道屏障功能缺失为特征的肠道功能障碍。不幸的是，更长期而言，营养恢复（同时进行或不进行抗生素治疗）可能并不是有效的。随后的微生物建立和成熟度差异能够在很大程度上解释家庭成员营养状态不一致。这一证据表明基于菌群的疗法可能是让这些儿童体内营养恢复的一种大有希望的方法。（Science, 24 Jun 2016, doi:10.1126/science.aad9359）
8. Science：不是所有的神经嵴细胞都是一样的
神经嵴细胞（neural crest cell）在发育中的脊椎动物胚胎中到处游荡，从而构建颌神经和外周神经等组织。
在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的研究人员通过研究鸡胚（chick embryo）证实并不是所有的神经嵴细胞都是一样的。几种转录因子的表达可将颅神经嵴细胞和躯干神经嵴干细胞区分开来。让其中的一些转录因子异位表达可让躯干神经嵴细胞发挥着颅神经嵴细胞的功能。因此，胚胎神经嵴细胞包含者已确定好的但具有可塑性的亚群。（Science, 24 Jun 2016, doi: 10.1126/science.aaf2729）
9. Science：单一基因可驱动前列腺分化
一项新的研究证实单个基因的表达能将精囊的内衬细胞转变成前列腺细胞。这一发现对控制两种组织发育的分子机制提供了更好的了解，这对癌症为什么常常发源于前列腺组织但却罕见于精囊提供了宝贵的线索。
之前的研究已发现，缺乏Nkx3.1基因会导致小鼠前列腺分化受损，这促使Aditya Dutta等人对该基因进行了更详细的研究。首先，他们证实，缺乏Nkx3.1的前列腺细胞导致了若干基因的下调，这些基因与前列腺分化有关。研究人员接着用一种能表达Nkx3.1的病毒来感染精囊上皮细胞，他们发现，诱导这一基因的表达会使精囊上皮转成前列腺样状态，即这些精囊上皮与前列腺的构造、组织学外观及基因标记类似。对人类前列腺细胞的进一步研究发现了该调控网络中有数种成分，它们参与了这一“组织规范再定”的过程，包括某些组蛋白修饰酶。作者们认为，对这一网络做进一步的探索可帮助研究人员理解前列腺癌的组织特异性。（Science, 24 Jun 2016, doi: 10.1126/science.aad9512）
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