PNAS：心律失常与Tbx3基因的突变有关
2012-01-01 生物谷 生物谷
控制心脏传导系统(CCS)形成及功能的生物学与遗传学机制还不完全清楚，但是来自小鼠的最新研究表明，Tbx3基因功能的改变干扰了心脏传导系统的发育，导致致命性的心律失常。 心律失常（Arrhythmia）是一个心跳速率或节律的问题，可潜在的危及生命，可引起心脏太快、太慢或不规则跳动。心律失常影响着全世界数百万人。 心脏传导系统(CCS)调节心脏跳动的速率与节律。心脏壁里面有一群很专业化的细胞
控制心脏传导系统(CCS)形成及功能的生物学与遗传学机制还不完全清楚，但是来自小鼠的最新研究表明，Tbx3基因功能的改变干扰了心脏传导系统的发育，导致致命性的心律失常。
心律失常（Arrhythmia）是一个心跳速率或节律的问题，可潜在的危及生命，可引起心脏太快、太慢或不规则跳动。心律失常影响着全世界数百万人。
心脏传导系统(CCS)调节心脏跳动的速率与节律。心脏壁里面有一群很专业化的细胞。这些细胞通过心脏右心房的窦房结（上室）向心室（下室）发出电信号来控制心脏跳动速率，引起血液回流和泵出。
控制心脏传导系统(CCS)形成与功能的生物学与遗传学机制还没有被很好理解，但是用小鼠的新研究表明，Tbx3基因的已改变功能阻碍心脏传导系统的发育，引起致命性心律失常。
在发表于2011年12月26日版的PNAS上，由犹他大学带领的研究人员表明，心脏传导系统对Tbx3水平极其敏感。具低于Tbx3临界阈限水平的小鼠胚胎患心律不齐，不能存活。当Tbx3水平升高时，小鼠存活到出生，但是当成年时，他们患心律失常或猝死。
Tbx3功能障碍作为获得性或自发性心律失常的原因值得进一步的研究，Anne M.Moon博士说，她是这项研究的通讯作者。"心脏传导系统对Tbx3非常敏感"，Moon说，"Tbx3在心脏传导系统发育、成熟以及正常工作是必须的。"
Tbx3
Tbx3蛋白，是一种转录因子，由TBX3基因编码，它与心脏的发育有关，但它的作用至今仍未明确。Moon和她的同事们，包括第一作者儿科助理教授Deborah U.Frank博士，发现Tbx3基因结构的微小变化改变了小鼠体内蛋白的水平。当这种情况发生时，它能损害窦房结的电信号以及阻断房室结，而这两者为心房心室之间传送电信号。结果就是胚鼠和成年小鼠致死性的心律失常。
这一发现具有应用于功能性心脏组织再生中的潜力，Moon说。"心脏肌肉再生是非常费力的一件事"，她说，"但是如果肌肉不能传导电信号，将不会有任何好处；我们还需要能够再生传导性组织来调控那块肌肉。"
心律失常不是跟TBX3基因突变有关的第一个问题。在人类中，TBX3基因突变已被证明能够引起尺骨乳腺综合症患者的肢体畸形，它是一种遗传性的出生障碍，其特点为手及前臂骨骼异常及汗腺和乳腺发育不全。
在今后的研究中，Moon想探索Tbx3基因是如何调控心脏传导系统中细胞的行为，以及缺乏Tbx3的细胞是否会死亡或变成其他类型的细胞。
"事实证明，Tbx3基因比我们所意识到的更加重要，"Moon说。阿姆斯特丹大学、华盛顿大学、纽约大学的研究人员也为这项研究做出了贡献。(生物谷bioon.com)
Lethal arrhythmias in Tbx3-deficient mice reveal extreme dosage sensitivity of cardiac conduction system function and homeostasis
Deborah U. Frank, Kandis L. Carter, Kirk R. Thomas, R. Michael Burr, Martijn L. Bakker, William A. Coetzee, Martin Tristani-Firouzi, Michael J. Bamshad, Vincent M. Christoffels, and Anne M. Moon.
Abstract： TBX3 is critical for human development: mutations in TBX3 cause congenital anomalies in patients with ulnar-mammary syndrome. Data from mice and humans suggest multiple roles for Tbx3 in development and function of the cardiac conduction system. The mechanisms underlying the functional development, maturation, and maintenance of the conduction system are not well understood. We tested the requirements for Tbx3 in these processes. We generated a unique series of Tbx3 hypomorphic and conditional mouse mutants with varying levels and locations of Tbx3 activity within the heart, and developed techniques for evaluating in vivo embryonic conduction system function. Disruption of Tbx3 function in different regions of the developing heart causes discrete phenotypes and lethal arrhythmias: sinus pauses and bradycardia indicate sinoatrial node dysfunction, whereas preexcitation and atrioventricular block reveal abnormalities in the atrioventricular junction. Surviving Tbx3mutants are at increased risk for sudden death. Arrhythmias induced by knockdown of Tbx3 in adults reveal its requirement for conduction system homeostasis. Arrhythmias in Tbx3-deficient embryos are accompanied by disrupted expression of multiple ion channels despite preserved expression of previously described conduction system markers. These findings indicate that Tbx3 is required for the conduction system to establish and maintain its correct molecular identity and functional properties. In conclusion, Tbx3 is required for the functional development, maturation, and homeostasis of the conduction system in a highly dosage-sensitive manner. TBX3 and its regulatory targets merit investigation as candidates for human arrhythmias.
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