确认过效果：低剂量口服甲氨蝶呤治疗皮肤填充剂迟发性炎症反应

Hey guys，据报道，注射几乎任何真皮填充剂后都有可能会出现迟发（晚期）炎症反应（DIRs），如结节、肉芽肿和水肿，但在使用永久性填充剂时更为常见。DIRs可能在填充剂注射后数月至数年出现。其发病机制尚不清楚。填充材料酶降解后的连续复发、组织学上存在的巨细胞以及通过病灶内或全身类固醇实现的暂时缓解——都支持免疫系统在DIRs发病机制中的作用。DIRs会对患者造成严重的不适以及美学和功能影响。DIRs的治疗具有挑战性，有时需要多年重复全身皮质类固醇治疗。

系统性甲氨蝶呤（MTX）是一种免疫调节剂，用于治疗各种炎症性皮肤病，如银屑病和结节病。低剂量（即最多15 mg/周），短期口服MTX治疗被认为是安全的。在初步报告中，MTX治疗有利于治疗由液体注射硅胶（LIS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、甲基丙烯酸羟乙酯和聚己内酯填充剂引起的慢性炎症反应。

图：PLLA的结节

作者报告了一系列真皮填充剂诱导的DIR患者，在其他治疗失败后，在不同的中心接受口服低剂量MTX治疗，并总结了结果，为此类病例的MTX治疗提供建议。

作者旨在评估低剂量MTX治疗真皮填充剂治疗顽固性DIRs的疗效。

方法

研究设计

这项回顾性研究包括在作者的门诊皮肤科或整形外科办公室因美观原因进行DIR至真皮填充剂注射的个体。由于研究人员记录并披露了未识别的信息，该研究不受IRB的批准。该研究符合赫尔辛基宣言中涉及人类受试者的医学研究伦理原则。填充剂注射在数据收集前14年进行。患者数据收集于2023年1月至10月。收集的数据包括患者的性别和年龄、病史、药物摄入、填充剂类型和注射的面部区域，以及MTX前尝试的治疗。

MTX治疗和随访

记录MTX剂量和持续时间以及MTX治疗的结果。在MTX治疗期间，每3至4周对患者进行一次评估。提供叶酸补充剂。预处理实验室测试包括对有生育潜力的患者进行全血计数、鉴别、肾和肝功能测试、血脂、乙型肝炎和丙型肝炎血清学、HIV血清学、结核病测试和妊娠测试。在开始治疗前进行酒精使用筛查。MTX治疗期间的实验室检测监测遵循研究者所在国家的国家指南。在美国，低剂量MTX治疗的实验室监测指南包括在前3个月内每2-4周评估一次全血细胞计数、肌酸酐和肝功能测试，然后在接下来的3至6个月内，每8-12周，以及之后的每12周评估一次。在整个治疗过程中监测MTX的不良反应。治疗的持续时间取决于临床反应。在显示完全缓解（无残余病变）持续至少2周的病例中，停止MTX。在出现部分缓解（改善）的病例中，额外提供一个月的MTX治疗，如果没有进一步改善，则停止治疗。在MTX治疗2个月后，没有反应被确定为最小或没有改善。

图：PCL的结节

结果

填充剂类型和DIR特点

该系列包括13名女性，平均年龄52.6岁（范围31-67岁），她们因美观原因进行了真皮填充剂注射（表1；图1-4)。在DIR发生之前，8名患者接受了透明质酸（HA；患者1-8）、4名LIS（患者9-12）和1名PMMA填充剂（患者13）的治疗。2名患者（患者2、3）多年来连续注射了不同类型的填充剂，1名（患者4）在填充剂注射前2个月接受了mRNA-1273新冠疫苗接种。

表1

图1：一名50岁女性（患者1），显示（A）MTX治疗前：右侧提线木偶区域（箭头）、下巴和左侧木偶纹区出现红斑、炎症浸润；（B）MTX疗法后7个月：并发症消退。MTX、甲氨蝶呤。

图4：一名64岁的女性（患者10），在MTX治疗前显示（A）：嘴唇和口周区域的红斑丘疹结节（箭头），以及（B）MTX治疗后6个月：并发症解决。MTX、甲氨蝶呤。

从填充剂注射到DIR的滞后时间变化很大，从2个月到10年不等。6个DIR临床表现为结节（图2，,4），4个表示为浸润（图1），3个表现水肿（图3）。7例DIR为临床炎症性（红斑、摸起来温热、柔软或疼痛），6例为非炎症性（非红斑、不柔软、无痛）。在2例（患者2、3）中，在HA填充剂注射触发DIR前几年注射了非HA填充剂；在患者2中，填充剂没有分层——在不同的相邻部位注射，DIR发生在非HA填充剂注射部位（鼻唇沟）附近。患者2、8和9通过高频超声成像证实了DIR部位内的填充剂沉积（图5）。

图2：一名47岁女性（患者7），在MTX治疗前显示（A）：右皮肤上唇上的非炎症结节（箭头）和（B）MTX治疗后5个月：并发症解决。MTX、甲氨蝶呤。

图3：一名46岁女性（患者8），显示（A）MTX治疗前：下眼睑和下面部水肿，（B）MTX疗法后6个月：并发症消退。MTX、甲氨蝶呤。

图5：来自一名55岁女性（患者2）右颧骨区域DIR的超声图像。HA贮库显示为无回声结节（箭头）。DIR，迟发性炎症反应；HA、透明质酸。

开始MTX前的治疗

记录病史。患者先前未通过DIR的其他治疗。这些治疗包括口服皮质类固醇（9名患者）、透明质酸酶（Hyal）注射（6名患者），口服抗生素（4名患者）和病灶内皮质类固醇（3名患者）。

甲氨蝶呤（MTX）治疗

MTX的平均起始剂量为12.1 mg/周（范围7.5-12.5 mg/周）。大多数患者开始于12.5 mg/周，并治疗2至3个月（表）。剂量经常减少到10 在治疗的第一个月表现出良好治疗反应的病例中，在治疗的第二个月开始时为mg/周。这种锥形可以增加耐受性并增强顺应性。在10名患者（患者1、2、4、6-12）中观察到对MTX治疗的完全反应，在1名患者中观察到部分反应（患者5），在2名患者中（患者3、13）观察到治疗失败。在LIS注射后出现DIR的所有患者中观察到完全反应。注射HA填充剂后出现DIR的6名患者（患者1、2、4、6-8）显示完全反应，1名部分反应（患者5），1名无反应（患者3）。MTX治疗后的平均随访时间为11.8个月（范围为2-36个月）。在随访期间，没有观察到完全缓解的病例出现DIR复发。在有部分反应的患者（患者5）中，停用MTX后DIR没有恶化。

MTX治疗耐受性

患者没有任何与MTX毒性风险增加相关的合并症或风险因素（如饮酒）。此外，他们没有服用任何可能增加MTX毒性的药物。13名患者中有8名患者口服补充叶酸（FAS），以降低MTX毒性，包括与叶酸拮抗和/或缺乏有关的胃肠道和肝脏不良反应。FAS可降低低剂量MTX毒性但不会绕过MTX对二氢叶酸还原酶的抑制而影响疗效。二氢叶酸酶是将叶酸还原为四氢叶酸所需的酶。13名 MTX治疗耐受性良好，1名患者（患者9）出现轻微的暂时转氨酶升高。一名未接受口服FAS的患者出现恶心（患者2）。

讨论

延迟炎症反应（DIR）特征

DIR可分为免疫介导的局部反应、全身反应和/或远处反应。DIR发病的滞后时间和类型因填充剂材料而异。在一项使用永久性填充剂的面部丰盈术研究中，DIR发病前的滞后时间为1个月至10年（平均38个月）。对LIS的肉芽肿反应已显示在注射后数年至数十年内发生。在28%由永久性填充剂诱导的DIR中，患者报告在牙科手术、额外注射填充剂或面部其他侵入性治疗后出现并发症。

面部和颈部填充剂注射不良反应的组织病理学分析显示，87.1%的患者有异物肉芽肿，3%为炎症性肉芽肿，3%是脂肪性肉芽肿。真皮填充剂异物反应显示密集的淋巴组织细胞浸润伴嗜酸性粒细胞，肉芽肿浸润伴异物巨细胞。非免疫性肉芽肿，如无机物（如LIS）引起的异物肉芽肿，可通过病变中缺乏淋巴细胞来区分。典型免疫性肉芽肿的组织学表现为巨噬细胞/上皮样核被淋巴细胞包围，也可能发生相当大的纤维化。可观察到多个空泡囊肿样结构和“瑞士干酪”外观。

真皮填充剂引起的DIR的发病机制尚不清楚。可能的触发因素包括局部或全身感染、全身药物或疫苗接种、牙科手术或填充剂沉积物附近的其他侵入性治疗。在作者介绍的其中一个病例中，新冠肺炎疫苗可能起到了一定作用。由活化的组织细胞和巨细胞引起的异物反应，最终导致慢性炎症，可能起到重要作用。在填充剂诱导的结节的组织病理学中显示了上皮样巨噬细胞、组织细胞、淋巴细胞和巨细胞。在某些情况下，发现中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或浆细胞样树突状细胞。

表皮葡萄球菌是DIRs中发现最多的细菌，尽管其作用仍有争议——它可能代表污染、感染，或者仅仅是一种免疫触发因素。Alijotas Reig等人提出，注射后数年出现静止性肉芽肿的急性炎症过程可能与细菌生物膜或包裹在细胞外基质中的微生物结构菌落的形成有关，这些微生物可以包围异物，并可能导致低级别慢性感染，最终自发或损伤介导的再激活。然而，生物膜形成或“低级别”感染的作用仍不确定，因为培养物并不总是服用或偶尔呈阴性，据报道，对病变内类固醇的反应与此相反。

有人提出了迟发型超敏反应。硅酮、HA化合物和丙烯酰胺可以作为佐剂，并可以影响免疫反应。佐剂通过模拟进化上保守的分子，例如细菌壁成分或未甲基化的CpG DNA残基，并与Toll样受体结合，进一步从辅助T细胞和肥大细胞释放炎性细胞因子，从而增加先天免疫反应。

DIR治疗

几种疗法，包括口服抗生素和口服或病灶内皮质类固醇，可以有效治疗DIR。当DIR发炎和/或怀疑感染（脓肿形成）时，通常首先尝试口服抗生素。在这种情况下，如果DIR对抗生素的反应不理想，可以尝试使用病变内类固醇。在HA填充剂引发炎症DIR的情况下，只有在口服抗生素失败后，才能考虑使用酶，因为酶注射有感染传播的风险。治疗由真皮填充剂引发的迟发结节的管理算法已经公布。然而，DIR可能对此类治疗没有反应，在考虑手术切除之前应探索替代治疗方法。MTX治疗在这种情况下是有益的。

MTX治疗

作者报告了13例接受MTX治疗的女性出现的一系列顽固性DIR。10名患者对MTX治疗有完全反应，1名患者有部分反应，2名患者治疗失败。初步报告描述了对LIS（3例）、PMMA（1例）、甲基丙烯酸羟乙酯（1例）和聚己内酯（1例）的DIRs进行MTX治疗。本系列中所有发生LIS触发DIR的患者均显示出对MTX治疗的完全反应，并且在治疗完成后没有DIR复发。这一发现支持了Pérez-Ruiz等人和Broly等人报告的病例中LIS触发的DIR对MTX的满意反应。

然而，关于其他永久性填充剂类型（如PMMA）的数据不足。在考虑当前系列时，更多的数据支持MTX，而不是最低限度研究或可变有效的疗法，如局部5-氟尿嘧啶、咪喹莫特和钙调神经磷酸酶抑制剂、抗疟药物、别嘌醇、秋水仙碱，作为DIRs的二线治疗。因此，当口服抗生素、病灶内和口服类固醇以及透明质酸酶等既定疗法失败时，从业者应考虑MTX。

在本系列的3例DIR病例之前，连续注射了不同类型的填充剂，最后一种是HA型——其中2例中，HA填充剂没有覆盖在非HA填充剂上。在这些情况下，非HA填充剂团块可能在HA填充剂引发的免疫反应中起到佐剂的作用，从而导致DIR。几位作者质疑在同一区域连续注射不同填充剂会增加不良反应的风险。Bachmann等人没有发现证据表明连续注射会增加不良事件的风险，尤其是在可生物降解填充剂的情况下。在对260例填充剂相关反应的综述中，在同一地区或不同部位重复注射不同填充剂不会增加不良反应风险；然而，当它们出现时，它们更有可能变得慢性和更严重。

参考文献

1. Landau M, Silikovich F, Fida M, Cartier H, Kroumpouzos G. Oral Methotrexate Treatment of Delayed-Onset Inflammatory Reactions to Dermal Fillers. Aesthet Surg J Open Forum. 2024 Feb 20;6:ojae011. doi: 10.1093/asjof/ojae011. PMCID: PMC11060488.