【Blood】FORTE研究中多发性骨髓瘤患者MRD由阴性转阳的预测因素

MM中MRD转阳的预测因素

根据报道，使用高效抗多发性骨髓瘤 (MM) 方案后50-80%的 MM 患者可达到骨髓微小残留病 (MRD) 阴性。因此，目前的挑战正在从实现 MRD 阴性转向随着时间的推移而维持 MRD 阴性，因为持续 MRD 阴性是长期结局的更强预测因素。事实上，MRD复阳通常预示着未来复发和结局恶化，但关于 MRD 复阳与复发之间的时间以及预测 MRD 复发的因素（包括基线风险特征和治疗）的可用数据很少。

学者对入组卡非佐米 FORTE 研究的 MRD 阴性患者进行分析，包括基线风险特征、给予的治疗和达到 MRD 的时间，以期探索这些因素对MRD转阳风险的影响。研究结果近日发表于《Blood》。

关键点

Amp(1q)、HRCA≥2个、CTC高水平和至首次 MRD 阴性的时间较长是无法维持MRD 阴性的重要预测因素。

与来那度胺单独给药相比，卡非佐米-来那度胺维持治疗可降低 MRD 转阳的风险。

研究结果

FORTE研究是一项在意大利42个中心开展的随机、开放标签、II期研究，纳入适合移植的18-65岁新诊断多发性骨髓瘤患者。共随机两次：入组时1:1:1随机分配至三个诱导-强化-巩固组之一（KRd+ASCT ：KRd X4 +ASCT +KRdX4；KRd12；KCd +ASCT ：KCdX4+ ASCT+ KRdX4），巩固治疗后合适患者1:1随机进入维持治疗（来那度胺维持治疗至进展，或KR维持两年）。

FORTE 研究中共有310/474例 (65%) 入组患者实现MRD 阴性。在 MRD 阴性患者中4例被排除，因为在 MRD 阴性后很快退出试验，并且没有进一步的 MRD/缓解评价，因此分析人群包括306例患者。至首次 MRD 阴性的中位时间为8.9个月。MRD 阴性后中位随访50.4个月后，185/306例 (60%) 患者仍为 MRD 阴性且无进展，118/306例 (39%) 患者MRD 转阳，3例 (1%) 患者死亡，无进展。

在失去 MRD 阴性状态的患者中，42/118例 (36%) 患者1年时持续 MRD 阴性。虽然维持1年MRD 阴性患者的 MRD 复阳可能发生较晚且发生率较低，但仍在这些患者中观察到 MRD 复阳和/或复发，表明两次MRD阴性评价之间间隔1年的时间不足以识别无 MRD 复阳和/或复发的患者。

MRD转阳的患者中，70/118例 (59%) 患者在 PD 前骨髓穿刺样本中的 MRD 检测呈阳性，48/118例 (41%) 患者在骨髓 MRD 阳性前PD。

在 MRD 转阳前PD的48例患者中，22/48例 (46%) 患者在过去6个月内未进行 MRD 评估，而其余26例进行了近期 MRD 评估且为阴性，其中16/26例 (62%) 发生骨骼/髓外复发，无生化PD。

在 PD 前 MRD 转阳的70例患者中，从 MRD 阳性至常规无进展生存期 (PFS) 事件（PD或死亡）的中位时间为22.3个月，而从 MRD 阳性至下次治疗的中位时间为34个月。这种延迟可用于设计重新诱导 MRD 阴性的策略。

国际分期系统 (I vs II/III) 和乳酸脱氢酶无法预测MRD转阳。ISS III 患者仅占全部 MRD 阴性人群的13%，尽管持续 MRD 阴性的4年 CI 为52%，但与 ISS I/II 患者相比无统计学显著差异 (p=0.80)。另一方面，高危细胞遗传学 [del(17p) 和/或t(4；14) 和/或t(14；16)] 患者MRD转阳的风险高于标危患者（HR=1.54，p=0.06；4年CI 54% vs. 36%）。

1q+异常方面，amp(1q) 和gain (1q)与MRD转阳的风险高于正常 1q （4年 CI 分别为63% vs. 49% vs. 34%）。具体而言，amp(1q) 显著增加MRD转阳的风险 (HR=2.07，p=0.02)（图1的panel A）。

将 1q 纳入高危细胞遗传学异常 (HRCA) 的定义中，存在≥2个HRCA(HR=2.22，p=0.002 vs. 0 HRCA) 或1个HRCA(HR=1.65，p=0.046 vs. 0 HRCA) 也与 MRD 转阳风险显著升高相关（≥2 vs. 1vs. 0个HRCA的4年 CI 分别为59% vs. 40% vs. 33%）（图1的panel B）。

基线时高循环肿瘤细胞 (CTC)(>0.07%)相对于低CTC，预测MRD转阳的风险显著更高（4年CI 62% vs. 32%，HR=1.86，p=0.008）（图1的panel C）。即使使用较低的临界值 (≥0.01%) 定义亚组仍可证实 CTC 的作用。

首次 MRD 阴性的时间也对 MRD 复阳风险有影响。具体而言，巩固治疗开始后达到首次 MRD 阴性预示着MRD转阳的风险高于巩固治疗前首次MRD阴性（4年CI 46% vs. 35%；HR=1.56，p=0.03）（图1的panel D）。

维持治疗前的治疗，KRd + ASCT组患者的 MRD 阴性持续时间有长于 KRd12 组（4年CI 34% vs 43%；HR=0.73，p=0.17）或KCd + ASCT组（4年CI 44%；HR=0.72，p=0.16）的趋势。

维持治疗方面，KR vs. R具有保护作用的趋势（4年CI 35% vs. 43%，HR=0.75，p=0.15）。但由于 KR 组患者仅在维持治疗的前两年接受卡非佐米，然后继续来那度胺单药治疗，因此进行了两项单独的分析，分开考虑从第二次随机化至卡非佐米停药的阶段（维持治疗的前2年）与卡非佐米停药后的阶段（维持治疗2年后的界标分析）。

在维持治疗的前2年，与单独接受 R 的患者相比，接受 KR 的患者MRD转阳的风险较低（24个月CI 20% vs 33%，HR=0.58，p=0.03），而在治疗2年后的界标分析中该风险变得可重叠（4年CI 17% vs 21%，HR 1.37，p=0.39）（图2）。

总结

对入组FORTE 研究的 MRD 阴性患者进行分析发现，Amp(1q)、HRCA≥2个、CTC高水平和至首次 MRD 阴性的时间较长是无法维持MRD 阴性的重要预测因素；与来那度胺单独给药相比，卡非佐米-来那度胺维持治疗可降低 MRD 转阳的风险。

该研究的结果应在更大的前瞻性患者队列中进行验证，包括含达雷妥尤单抗的联合治疗和新的免疫治疗。此外该数据是在适合移植的新诊断 MM 人群中产生的，应在不适合移植的环境中进行验证。

参考文献

D'Agostino M,et al. Predictors of Unsustained Minimal Residual Disease Negativity in Multiple Myeloma (MM) Patients.Blood . 2023 Dec 4:blood.2023022080. doi: 10.1182/blood.2023022080